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LE MEDICINE

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I FARMACI


La terapia farmacologica delle iperlipidemie è riservata al pazienti che presentino un rischio particolarmente elevato di andare incontro a complicanze vascolari. L'uso di un farmaco ipolipidemizzante richiede che sia stata prima suggerita al paziente una adeguata dieta ipolipidemizzante e non deve mai essere considerato un sostituto della alimentazione corretta.
Oltre ad una corretta alimentazione anche alcune elementari regole igieniche di vita possono notevolmente contribuire alla riduzione del rischio vascolare e indirettamente possono contribuire a migliorare i risultati dell'uso dei farmaci ipolipidemizzanti. A tal proposito va ricordato che l'abolizione del fumo di sigaretta, il controllo dell'ipertensione (anche con mezzi non farmacologici), la attività fisica sono tutti elementi che contribuiscono a migliorare la prospettiva vascolare in ogni soggetto.
I farmaci ipolipidemizzanti attualmente disponibili in Italia sono numerosi. Faremo qui riferimento a quei farmaci ipolipidemizzanti che abbiano almeno una esperienza clinica e una documentazione scientifica internazionale.
E' opportuno ricordare, come già detto poc'anzi, l'assoluta necessità di adottare come primo livello terapeutico la correzione dello stile di vita e principalmente degli errori alimentari. La dieta, infatti, costituisce il cardine della terapia delle iperlipidemie e si può anche prevedere che, in assenza di adesione alla stessa, l'azione di alcuni farmaci possa risultare insufficiente.
Nel trattamento delle iperlipidemie il momento dell'associazione di un farmaco è molto delicato. Quando si constata che il regime dietetico prescritto è insufficiente a riportare entro limiti desiderabili i livelli di colesterolo e/o trigliceridi, diviene necessario discutere in dettaglio il problema con il paziente, poiché il trattamento farmacologico, una volta iniziato, dovrà essere proseguito a tempo indeterminato. Infatti, come nel trattamento con ipoglicemizzanti orali del diabete, ci si trova di fronte ad una patologia dismetabolica primitiva che non verrà certo corretta dall'uso di un farmaco. Da quanto detto risulta chiaro che i farmaci ipolipidemizzanti, oltre ad avere una provata efficacia, debbono essere ragionevolmente tollerati dal paziente ed avere effetti collaterali contenuti.
Gli agenti ipolipidemizzanti che rispondono a tali requisiti non sono numerosi e verranno descritti solo quelli che godono di una vasta reputazione a livello della letteratura scientifica nazionale e internazionale, per essere stati oggetto di studi clinici controllati.


Resine che legano gli acidi biliari
I farmaci che legano gli acidi biliari, colestiramina e colestipol, sono resine a scambio anionico contenenti come gruppi attivi sali cloridrici di ammonio quaternario. Essi sono idrofili ma insolubili in acqua, non vengono modificati dagli enzimi digestivi e non sono riassorbibili dal tratto gastroenterico. La colestiramina fu inizialmente utilizzata per alleviare il prurito in pazienti con iperbilirubinemia dovuta a colostasi. Tale effetto era dovuto all'interruzione del circolo enteroepatico dei sali biliari ed alla conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acidi biliari. Questo meccanismo è alla base anche dell'effetto ipolipidemizzante. Le resine infatti legano, nell'intestino, i sali biliari impedendone il riassorbimento a livello dell'ileo terminale ed aumentandone così l'escrezione fecale. Anche una certa quota di colesterolo, che richiede la presenza di sali biliari per oltrepassare la barriera intestinale, viene persa con le feci. In condizioni normali i sali biliari sono in grado di inibire l'attività dell'idrossilasi microsomiale, enzima chiave nella sintesi di acidi biliari a partire dal colesterolo; la loro sottrazione dall'organismo accelera pertanto questa tappa metabolica ed induce un consumo delle riserve di colesterolo endocellulare epatocitario. Per far fronte alla riduzione del pool intracellulare di colesterolo gli epatociti mettono in atto due meccanismi compensatori: da un lato sintetizzano più colesterolo, e ciò si ottiene grazie ad un'aumentata attività dell'enzima 3-idrossi-3-metilglutaril CoA riduttasi, e dall'altro sottraggono più colesterolo al sangue circolante, attraverso un'aumentata attività dei recettori per le LDL. L'effetto ultimo è quindi quello di una riduzione dei livelli di colesterolo LDL causato da un aumentato catabolismo di queste lipoproteine. I livelli di trigliceridi in genere non sono influenzati dalla somministrazione delle resine, ma nei soggetti predisposti all'ipertrigliceridemia si sono osservati aumenti anche consistenti delle VLDL circolanti come conseguenza di un'aumentata sintesi di queste lipoproteine. L'indicazione principale al trattamento con tali farmaci è costituita dalle ipercolesterolemie pure, ossia senza contemporanea ipertrigliceridemia. Le riduzioni di colesterolo LDL, nei pazienti che riescono a tollerare dosaggi alti, possono essere anche del 30% ed oltre. Naturalmente, i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare in forma omozigote, ossia totalmente sprovvisti di recettori funzionanti per le LDL, sono geneticamente resistenti al trattamento con resine a scambio anionico.
La colestiramina è l'unica resina attualmente disponibile in commercio in Italia. Il dosaggio, che può andare da 8 a 32 grammi al dì, è molto spesso determinato, più che dalla risposta terapeutica, dall'insorgenza di effetti collaterali gastrointestinali. Infatti mentre da un lato le resine, non essendo riassorbite, sono quasi totalmente sprovviste di effetti indesiderati sistemici, dall'altro inducono spesso notevoli fastidi locali gastroenterici come stipsi, flatulenza e nausea. Per ridurre l'incidenza di questi effetti collaterali è consigliabile iniziare la terapia con dosi molto basse del farmaco, incrementandole gradualmente.
La colestiramina può essere assunta dopo sospensione in acqua o anche in altre bevande, preferibilmente alla fine dei pasti principali. L'eventuale comparsa di stipsi può essere alleviata da un maggiore introito di acqua e soprattutto di fibre; talvolta può essere consentito l'uso di blandi lassativi. Le resine a scambio anionico, legandosi ai sali biliari, possono indurre, nel loro uso a lungo termine, malassorbimento delle vitamine liposolubili e di acido folico, per cui si raccomanda il ricorso a supplementi vitaminici, soprattutto nei bambini. Inoltre le resine possono interferire con l'assorbimento di altri farmaci quali digitossina, warfarin, tiroxina e numerosi altri. E' opportuno, quindi, che eventuali altri farmaci vengano somministrati almeno due ore prima o quattro ore dopo l'assunzione della resina.
La colestiramina è stata recentemente utilizzata in uno studio clinico controllato di prevenzione primaria della cardiopatia ischemica. In questo studio, condotto su larga scala, la terapia farmacologica ha prodotto una riduzione della colesterolemia dell'8,5% rispetto al gruppo di controllo. Questa pur modesta diminuzione dei livelli di colesterolo circolante ha comunque indotto importanti riduzioni nell'incidenza di eventi cardiovascolari. All'interno del gruppo trattato attivamente, la prevenzione della cardiopatia ischemica risultava più efficace nei soggetti con maggiore riduzione dei livelli di colesterolo
plasmatico.

Fibrati
Questa classe di farmaci è costituita da numerosi composti di cui in Italia attualmente sono in commercio
Sono tutti derivati dell'acido fenossico e risultano particolarmente efficaci nel ridurre i livelli di trigliceridi, mentre l'azione sul colesterolo è molto meno marcata. Si ha quasi sempre un aumento del colesterolo HDL dopo terapia con fibrati.
Il meccanismo d'azione di questa classe di farmaci ipolipidemizzanti non è ancora stato completamente chiarito; esso è probabilmente molteplice e simile per tutti i fibrati anche se l'efficacia e l'incidenza di effetti collaterali può variare tra le singole molecole. L'attivazione dell'enzima lipoproteinlipasi, dimostrata in molti studi sembra essere alla base dell'effetto di questi composti. L'accelerato catabolismo delle VLDL comporta una diminuzione dei livelli di queste lipoproteine e conseguente riduzione dei livelli di trigliceridi plasmatici.
L'aumentata interconversione delle VLDL in IDL e LDL può tuttavia causare un aumento, solitamente contenuto, dei livelli di queste ultime lipoproteine, specialmente in presenza di una difettosa via catabolica per le LDL oppure nelle condizioni di trigliceridemia molto elevata. In questi casi si rende necessaria l'associazione di un secondo farmaco a più spiccato effetto ipocolesterolemizzante. Sono stati anche riportati effetti di questi composti sulla sintesi delle VLDL e sull'attività dell'enzima HMG-CoA riduttasi, ma ulteriori studi sono necessari per chiarire meglio l'importanza di questi meccanismi in rapporto all'effetto ipolipidemizzante osservato. Il meccanismo responsabile dell'aumento del colesterolo HDL, che può arrivare fino al 20-25% per alcuni composti di questa classe, non è ancora noto. Almeno in parte però tale aumento è secondario alla riduzione dei livelli di VLDL, per i noti rapporti metabolici esistenti tra queste due classi lipoproteiche. Nel caso del gemfibrozil è stato anche dimostrato un aumento della sintesi dell'apolipoproteina AI.
I fibrati sono generalmente ben tollerati ma occasionalmente si possono riscontrare alcuni effetti collaterali indesiderabili, sia clinici che di laboratorio.
Per esempio, in corso di terapia con clofibrato, sono stati riportati episodi di nausea, diarrea, rash cutanei, astenia, impotenza con diminuzione della libido. Con una certa frequenza è stata anche notata la comparsa di dolori muscolari accompagnati da una elevazione dell'attività creatinfosfochinasica. Inoltre la somministrazione di clofibrato tende ad aumentare la litogenicità della bile ed è stata associata ad un'aumentata incidenza di colelitiasi e colecistite. L'uso a lungo termine del clofibrato può essere associato all'insorgenza di vari tumori in particolare a livello epatico, come suggerito da un ampio studio clinico controllato. Il clofibrato inoltre sembra interferire con l'azione farmacologica di alcuni farmaci quali la tolbutamide, la difenilidantoina e i dicumarolici. Probabilmente tale effetto è da ricondurre allo spiazzamento di tali farmaci dal legame con l'albumina.
Gli effetti collaterali dei fibrati di seconda e terza generazione, quali il bezafibrato, il fenofibrato e il gemfibrozil, sono analoghi a quelli della molecola capostipite, anche se si presentano con minore frequenza e gravità. Certamente non è stata verificata una associazione del loro uso a lungo termine con la comparsa di tumori benigni o maligni. Particolarmente rassicurante a tal riguardo è l'esperienza accumulata in un ampio studio clinico controllato condotto in Finlandia. L'Helsinki Heart Study è stato condotto al fine di valutare l'effetto del gemfibrozil sull'incidenza di cardiopatia ischemica in uomini adulti. Oltre 4.000 uomini, di età compresa tra i 40 ed i 55 anni, con valori lipidemici elevati, ma asintomatici da un punto di vista cardiovascolare, hanno partecipato allo studio. Essi sono stati divisi in due gruppi di cui uno trattato con dieta e gemfibrozil e l'altro, di controllo, con dieta e placebo. Il gruppo con trattamento attivo, a distanza già di sei mesi, mostrava una riduzione del colesterolo totale dell'11%, del colesterolo LDL del 10%, dei trigliceridi del 40% ed un incremento del colesterolo HDL del 15%. Queste variazioni del profilo lipoproteico risultavano associate ad una riduzione nell'incidenza di infarti del miocardio.
Le indicazioni al trattamento farmacologico con fibrati comprendono soprattutto gli stati ipertrigliceridemici o comunque le iperlipidemie da un difettoso metabolismo delle VLDL, in termini di accelerata sintesi dell'apoproteina B (iperlipidemia combinata familiare) o di accelerata sintesi di trigliceridi delle VLDL (ipertrigliceridemia familiare).
I dosaggi variano a seconda del tipo di fibrato ed in genere sono richieste due o tre somministrazioni. Il clofibrato è attualmente indicato soltanto nel trattamento della rara forma di disbetalipoproteinemia o iperlipidemia di tipo III.

Statine
La maggior parte dei risultati conclusivi recenti realizzati tramite interventi di riduzione della colesterolemia sono stati ottenuti con una singola classe di farmaci, gli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reduttasi, altrimenti noti come statine o vastatine. L'ingresso delle statine nella pratica clinica e l'esito positivo di alcuni trial di prevenzione primaria e secondaria della cardiopatia coronarica hanno sollevato grandi entusiasmi e riaperto l'interminabile discussione sul ruolo ed il significato della colesterolemia nella cardiopatia ischemica, ponendo al clinico medico una serie di quesiti di ordine pratico sull'uso di tali farmaci.
Per tale ragione, le statine sono attualmente i farmaci più largamente impiegati e studiati nella terapia delle ipercolesterolemie. Esse hanno uno spiccato effetto ipocolesterolemizzante che si esercita soprattutto sulla frazione LDL. I trigliceridi e le VLDL si riducono generalmente solo in una quota modesta, mentre il colesterolo HDL aumenta costantemente di circa il 10%. L'esatto meccanismo d'azione di questa classe di farmaci è stato chiarito da numerosi studi.
Questi farmaci sono inibitori reversibili dell' HMG-CoA reduttasi, che catalizza la conversione dell'HMG-CoA a mevalonato. Le statine hanno una formula di struttura molto simile ad un composto, l'idrossimetilglutaril-CoA (HMG-CoA), che è il substrato naturale dell'HMG CoA riduttasi, enzima chiave nella sintesi endogena del colesterolo. L'affinità delle statine per l'enzima è però molto superiore a quella del substrato naturale ed il legame del farmaco all'enzima comporta l'inibizione di quest'ultimo ed il blocco della cascata biosintetica che dall'acetil CoA porta alla formazione di colesterolo.
Con l'inibizione di questa tappa cruciale nella biosintesi del colesterolo, prevalentemente a livello epatico, tali farmaci riducono le riserve intracellulari di colesterolo. Per un meccanismo di controllo retroattivo del numero di recettori epatici per le LDL, viene espresso un maggior numero di tali recettori a livello epatico, ripristinando così 1'omeostasi intracellulare (prevalentemente epatica) del colesterolo. Il risultato generale è però quello di un'accelerata clearance delle LDL dal plasma, che è il motivo ultimo della riduzione della colesterolemia. Questi composti agiscono come falsi substrati, interferendo con il dominio catalitico dell'enzima. Dopo l'assorbimento, che varia in maniera considerevole per le varie molecole di questa specie, tutti questi composti sono diretti sul fegato già al primo passaggio. In teoria, l'alto grado di estrazione epatica può proteggere i tessuti periferici dagli effetti collaterali sfavorevoli di questi farmaci, permettendo di indirizzare la maggior parte dei farmaci stessi. La via del mevalonato, che è inibita dagli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, è un'importante via metabolica in tutte le cellule e produce composti intermedi prima della sintesi del colesterolo, utilizzati dalle cellule in una varietà di funzioni. Pertanto, la cellula, per rifornirsi del colesterolo di cui necessita, esprime un maggior numero di recettori per le LDL circolanti e l'effetto ipocolesterolemizzante è, quindi, dovuto ad un aumentato catabolismo di queste lipoproteine per via recettoriale.
Ciò è d'altra parte dimostrato dalla loro inefficacia nella forma omozigote (con deficit totale di recettori) della ipercolesterolemia familiare. La inibizione dell'enzima HMG-CoA riduttasi è di tipo competitivo, reversibile, il che offre l'opportunità al medico di modulare il dosaggio del farmaco in relazione all'obbiettivo terapeutico.
Negli Stati Uniti è stata impiegata per anni la LOVASTATINA

Tali farmaci presentano una selettività d'azione a livello del fegato, organo in cui principalmente avvengono sia la sintesi che il catabolismo delle LDL. Ciò rende sufficientemente sicuro l'impiego routinario di questi potenti farmaci ipocolesterolemizzanti, in quanto quei tessuti specializzati nella captazione del colesterolo circolante per funzioni proprie, per esempio per la sintesi di ormoni steroidei, non risentono di alcun danno specifico. L'effetto ipocolesterolemizzante di tali farmaci è notevole e certamente essi rappresentano il presidio farmacologico più incoraggiante di questi ultimi anni. Come dimostrato dai numerosi studi a disposizione, con tali farmaci si sono osservate marcate riduzioni dei livelli lipidemici in varie forme di ipercolesterolemia. In generale, aggiustando il dosaggio delle statine in relazione alla risposta terapeutica, la riduzione dei colesterolo totale e della frazione LDL si è aggira in media intorno al 30%. La possibilità di aggiustare la posologia del farmaco in relazione alla risposta terapeutica costituisce sicuramente uno strumento ulteriore per il medico. Ovviamente, è consigliabile ricercare la dose minima efficace, il che comporta anche un certo risparmio economico, cosa da non sottovalutare quando si tratta di terapie ipotizzate a tempo indeterminato. L'aumento modesto ma sensibile della frazione HDL è potenzialmente vantaggioso. Sebbene le statine abbiano mostrato un effetto ipotrigliceridemizzante lieve, in assenza di studi clinici controllati nelle ipertrigliceridemie primitive, esse risultano principalmente indicate nelle ipercolesterolemie. Si tratta di farmaci generalmente ben tollerati e la possibilità della monosomministrazione serale rende particolarmente alta l'adesione dei pazienti al trattamento. L'esperienza internazionale, confermata anche da studi italiani, ha mostrato che gli effetti collaterali sia clinici che di laboratorio sono molto modesti. In meno del 5% dei casi è stata riportata la comparsa di nausea, affaticamento, insonnia, eritema cutaneo e cefalea. Alterazioni riportate nelle analisi di laboratorio sono un aumento, in genere transitorio, delle transaminasi, della creatinfosfochinasi e della fosfatasi alcalina. Raramente si sono registrati incrementi persistenti delle transaminasi e ciò ha comportato la necessità di interrompere la terapia. L'unico effetto collaterale serio riportato in letteratura è stato quello di una miopatia caratterizzata da dolore e debolezza muscolare. Si tratta di un evento molto raro, riscontrato solo in pazienti che erano sottoposti a regimi terapeutici combinati, per cui assumevano contemporaneamente ciclosporina, gemfibrozil o acido nicotinico. I sintomi però sono totalmente regrediti alla sospensione del trattamento. L'iniziale preoccupazione per un possibile sviluppo di opacità del cristallino è risultata totalmente priva di fondamento.


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