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ESWT - CONCETTI GENERALI

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LE ONDE D’URTO EXTRACORPOREE
EXTRACORPOREAL SHOCK WAVE THERAPY
(ESWT)
a cura di Filippo Luciano Dr. Venuto
Medico Ortopedico


Premessa

L’onda d’urto è essenzialmente un’onda acustica ad elevata energia, da molti erroneamente equiparata all’onda ultrasonora usata in medicina a scopo diagnostico (ecografia ) e terapeutico (fisioterapia con ulrasuoni). In relatà l’onda sonora ha un andamento continuo, sinusoidale, mentre l’onda d’urto è un impulso singolo ad incremento pressorio molto rapido seguito da un decremento più lento; inoltre i valori di pressione sono circa 1000 volte superiori rispetto all’ultrasuono. L’onda è generata da un elettrodo (elettroidraulico, elettromagnetico e piezoelettrico) che produce una scarica elettrica (schiocco caratteristico) in una camera circondata da una membrana di gomma che è posta a contatto con la cute e permette la trasmissione delle onde d’urto in profondità (fino a 10 cm) su di una superficie grosso modo 6 x 60 mm. L’onda d’urto si diffonde attraverso i tessuti umani seguendo la legge dell’impedenza acustica:
-  della trasmissione attraverso i tessuti
-  della riflessione nell'incontro di tessuti diversi
-  del progressivo assorbimento dell'energia acustica
Tutti questi fenomeni sono legati alle carattersitiche specifiche del tipo di onda acustica alle caratteristiche proprie del mezzo incontrato, risentendo inevitabilmente delle diversità fisiche di cute, grasso, muscoli e osso.
Conoscendo i diversi dati relativi all'onda d'urto e ai tessuti attraversati è possibile calcolare lo spessore del fronte d'onda che rappresenta  la dimensione spaziale fra i punti non ancora raggiunti della progressione dell'onda acustica, dove ancora persiste una pressione pari alla pressione ambientale e quella dove si è raggiunta la pressione massima. Nei tessuti viventi lo spessore del fronte d'onda può variare tra  1.5 e 6 micron.
L'onda d'urto è quindi similare ad un onda acustca, onda meccanica dal peculiare aspetto fisico, che può espandersi in un mezzo qualsiasi e durante la sua propagazione crea perturbazioni che modificano localmente le distanze intramolecolari del mezzo, ed in particolare, nei gas e nei liquidi l'onda si trasmette longitudinalmente, mentre nei solidi le caratteristiche di propagazione sono più varie e complesse; a maggior ragione la  variabilità e complessità  di propagazione  aumenta se l'onda si propaga in strutture organiche formati da tessuti formati  da cellule e materiali biologici altamente differenziati e diversi.
Durante la sua propagazione l'onda d'urto sviluppa tutte le sue proprietà fisiche (diffusione, riflessione, diffrazione), ma soprattutto provoca delle reazioni meccaniche del mezzo incontrato, con fasi positive di pressione che creano localmente forti compressioni  e conseguente incremento locale della densità. Allo stesso tempo viene incrementata la verlocità dell'onda a causa delle proprietà fisiche del mezzo che viene incrementata attraverso successive fasi positive delle onde di pressione.
Nei mezzi con bassa capacità di attenuazione come l'acqua, la formazione del fronte d'onda si raggiunge a livelli energetici piùttosto bassi; nei tessuti viventi invece, nei quali si riscontrano piani successivi di diverse caratteristiche fisiche, e quindi fenomeni di riflessione e diffrazione ripetuti, il raggiungimento del valore massimo della pressione sul fronte d'onda avviene su distanze percorse più lunghe e  su più alti valori pressori.
Oltre al semplice fenomeno di avanzamento l'onda d'urto provoca nei tessuti un altro fenomeno complesso, denominato
effetto cavitazionale. L'onda d'urto infatti infatti, propagandosi in un fluido secondo una serie disuperfici isobare, formano fuell'insieme di fronti d'onda caratteristiche a quelle che si manifestanno quando si getta un sasso in uno stagno; tale onde, attraversando il  fluido, generano delle differenze pressorie, responsabili  della formazione di bolle di gas di dimensioni variabili a seconda  dell'energia sprigionata (effetto cavitazionale). Una successiva onda d'urto colpisce la bolla così formata e in equilibrio, causandone la deformazione equindi una violenta implosione; il collasso asimmetirco della bolla provoca la formazione di un getto di vapore acqueo che viene accelerato enormemente dal campo di bassa pressione presente all'interno della bolla (jet stream). Nei tessuti si vengono così  a determinare delle microlesioni la cui entità è in funzione del numero degli impulsi e della loro energia. Chiaramente l'effetto sui tessuti sarà massimo nel punto focale in un campo di onde focalizzate e tenderà a dimunuire progressivamente allontanandosi dal fuoco. L'effetto si traduce in un danno tissutale che è rappresentato dalla lisi cellulare e da  variabili manifestazioni di alterazioni sub cellulari, al variare dell'energia in funzione del raggio e del campo di pressione.
La membrana cellulare è la struttura più sensibile e sono sufficienti livelli energetici di basso flusso pari a 0.12 mJ/mmq per laterarne le proprietà di permeabilità. Più resistenti risultano invece il cito scheletro, i mitocondri e la membrana nucleare, nei quali le alterazioni si cominciano a notare per valori di energia pari a 0.50mJ/mmq.

Generatori di Onde d'Urto
Le onde d'urto possono essere prodotte da differenti tipi di generatori;  le apparecchiature oggi in commercio  in grado di soddisfare i parametri di efficacia sono:
-  generatore elettroidraulico
-  generatore piezoelettrico
-  generatore elettromagnetico, nelle verianti  a bobina piatta e a bobina cilindrica.
Nel generqatore elettroidraulico si hanno due fuochi: il fuoco F1 dove una scarica elettrica ad alta tensione, in acqua, provoca la formazione di una bolla di vapore che si espande e collassa rapidamente provocando così un'onda di pressione ad alta energia. Questa onda d'urto primaria viene focalizzata dall'ellissoide e si concentra nel volume focale intorno al fuoco F2.
Nel generatore di tipo piezoelettrico siha un fuoco F nel quale vanno a concentrarsi le varie onde primarie di pressione generate in acqua dalla  contrazione/espansione  di singoli cristalli piezoelettrici.
Nel generatore di tipo elettromagnetico abbiamo un fuoco F nel quale vanno a concentrarsi le varie onde primarie di pressione generate in acqua dalla contrazione/espansione di una membrana metallica.
Tutti i tipi di apparecchiature di generatori di Onde d'Urto sono classificate secondo la norma CEI 62-5 EN60601, in classe II, tipo BF, con necessaria cautela di applicazione.
Per consentire agli utilizzatori misurazioni attendibili e utili per la terapia e la ricerca, sono stati scelti, in accordo con tutti i produttori di apparecchiature ad onde d'urto, i parametri più rappresentativi in campo acustico:
Forza, grandezza fisica che si manifesta nell'interazione di due o più sistemi e viene misurta in newton (N): 1 N = forza necessaria ad imprimere ad una massa di 1 kg un'accelerazione di 1 metro al secondo per secondo  ( N =m.kg.s2)
Pressione misurata in  MPa (1 MPa = 10 bar= circa 10 atmosfere);
Energia, misurata in mJ (milliJoule)
Densità di Flusso di Energia (EDF) ,  misurata in mJ/mmq
Dimensione  x, y, z  del volume focale,  definite con la convenzione più utilizzata di misurazione al 50% della pressione massima  (detta anche @ -6dB ).
Altro dato indispesabile per valutare il trattamento con onde d'urto è il
volume focale che per convenzione viene definito quel volume intorno al centro focale geometrico, entro il quale i valori di pressione sono compresi fra il 100% eil 50% della pressione massima; definita anche come Full Width Half Maximum (FWHM).
Viene inoltre considerata e calcolata un'altra area focale, definita zona @  5 MPa, ovvero quell'area entro la quale i valori di pressione sono pari o superiori a 5 MPa.
Normalmente i protocolli di trattamento con le onde d'urto vengono indicati in base a: numero di sedute a distanza temporale fra le varie sedute, numero di onde e densità di energia utilizzata. Quest'ultimo valore è dato dall'energia per unità di area e si calcola in mJ/mmq.
L'onda prodotta dai vari generatori di onde d'urto focalizzate è caratterizzata dai seguenti parametri: elevata pressione di picco (> 500 bar), breve durata (< 10 microSecondi), rapido innalzamento della pressione (< 10 nanoSecondi).
Queste apparecchiature vanno differenziate da altre che sono in commercio che generano delle onde d'urto che vengono definite radiali o balistiche e da altre apparecchiature di recente comparsa in commercio che generano onde definite "onde d'urto diamagnetiche".
Le onde d'urto radiali o balistiche sono prodotte da una apparecchiatura in cui il manipolo di un sistema balistico contiene un proiettile che scorre lungo una canna; il proiettile è messo in moto da aria compressa gestita, nell'intensità del flusso e nella frequenza di erogazione, dall'unità centrale. Il proiettile completa la sua corsa lungo la canna contenuta nel manipolo, impatta nel corpo interno dell'applicatore arrestandosi e trasferendo così all'applicatore stesso l'intera energia cinetica acquista durante il moto. L'applicatore, posto a contatto dal paziente, trasferisce a quest'ultimo l'energia cinetica così prodotta, generando l'onda d'urto.
Le onde d'urto diamagnetiche, di recente comparsa sul mercato, sono prodotte da campi magnetici pulsati ad alta intensità e bassa frequenza che, mediante larepulsione diamagnetica, generano onde d'urto che è possibile modulare, sia nello spazio che nel tempo o con produzione di un campo vibrazionale. E' tutt'ora da definire se le onde d'urto diamagnetiche rispettano i parametri ufficialmente riconosciuti dalle Società Scientifiche come le
Onde d'Urto Focalizzate, le uniche ad avere evidenza scientifica in medicina rigenerativa.

Effetti Biologici e Indicazioni
Negli ultimi 20 anni sono aumentate sempre più i campi di applicazione delle Onde d'Urto, diventando man mano compagni di avventura del Medico Pratico nella gestione del dolore  osteo/articolare  e tendineo, ma non solo, come vedremo in seguito; infatti le indicazioni al trattamento non sono solo il trattamento della patologie dei cosiddetti "tessuti molli" (entesopatie, tendinopatie), ma anche di patologie del tessuto osseo propriamente detto (disturbi e/o ritardi di consolidazione e pseudoartrosi, patologie vascolari dell'osso quali osteonecrosi, algodistrofie). Oltre a tali patologie negli ultimi anni sono stati pubblicati studi e ricerche che hanno allargato le indicazioni alle patologie vascolari del micro e macrocircolo  (ulcere, ferite difficili , arteriopatie, pannicolopatie, ecc.).
La letteratura scientifica infatti negli ultimi tempi si è arricchita di numerosi studi, clinici e sperimentali, che evidenziano, alla base di tutto, il superamento del concetto di danno o lesione a livello tissutale e cellulare potenzialmente legato allo stimolo meccanico per lasciare il campo alla visione "biologica" della rigenerazione tissutale, indotta dall'applicazione di onde d'urto in vivo.
In tanti si sono dedicati e continuano ancora a dedicarsi nella definizione degli effetti che questo tipo di stimolazione meccanica può indurre sulla cellula in cultura e sui tessuti al fine di poter meglio definire i meccanismi d'azione biologici con studi in vitro e su cavie. Da tali studi emerge l'esistenza di alcuni effetti micromaccanici sulla fisiopatologia e biochimica cellulare, il tutto tradotto e giustificato dal meccanismo noto come
meccanotrasduzione, cioè nella capacità del sistema biologico a reagire in senso positivo alla stimolazione con onde d'urto.
Sebbene i meccanismi biochimici. responsabili degli effetti terapeutici delle onde d'urto d'urto in campo clinico, siano ancora  oggetto di studio, è stato un gruppo di ricercatori italiani ad aver individuato nel
Monossido di Azoto un possibile importante mediatore dell'effetto antiinfiammatorio di questa metodica (Gotte et al. 2002; Ciampa et al. 2005, Mariotto et al. 2005 - 2009). Questa molecola viene prodotta nel nostro organismo per azione di un sistema enzimatico, le NO-sintetasi, che negarantiscono la fisiologica presenza per una continua  modulazione del tono vasale, la trasmissione neuronale retrograda, l'angiogenesi e la risposta immunobiologica. L'omeostasi dell' NO  sarebbe legata a continue modifiche nel contenuto di enzimi del substrato, di L-arginina ed ossigeno, così come di co-fattori  modulanti lo stesso  sistema enzimatico.
Da studi in vitro è emerso che:
- la produzione di NO può essere indotta per via diretta, mediante applicazione di Onde d'Urto in una soluzione contenente perossido di idrogeno ed L-arginina, situazione assai simile a condizioni fisiopatologiche di infiammazione;
- l'applicazione di onde d'urto extracorporee (ESWT) su colture di cellule da cordone ombelicale è in grado di attivare la produzione di NO mediante attivazione di NOS (NO-sintetasi endoteliale), interferendo con il sistema di fosforilazione dell'enzima stesso; nello stesso studio si è dimostrato che l'applicazione di onde d'urto contrasta l'attivazione di fattori di trascrizione nucleare, da parte di citokine, con effetto pro-infiammatorio;
La flogosi rapprsenta una tappa fisiologica importante nella sequela degli event che conducono alla rparazione dei tessuti cutanei; se però, per eventi sfavorevoli di qualsiasi voglia natura tale fase infiammatoria si prolunga oltre i limiti considerati fisiologici, si altera il normale svolgimento dei processi riparativi, con esito in cicatrice ipertrofica dolorosa ed infiammata. L'effetto terapeutico positivo riportato con l'applicazione di Onde d'Urto Focali a tale livello, sarebbe quindi da attribuirsi, in prima istanza, ad un'azione anti infiammatoria, legata, verosimilmente, alla produzione di NO, con tutto ciò che comporta in seguito ( d'Agostino et al. 2005). Relativamente al monossido di azoto bisogna considerare ulteriori e interessanti implicazioni, poichè l'individuazione di questa molecola come uno dei possibili mediatori biochimici, prodotti dalla stimolazione con onde d'urto, potrebbe fornirci un'altra importante chiave interpretativa nel contesto della medicina rigenerativa che attualmente rappresenta la frontiera terapeutica più promettente ed inaspettata nel campo della terapia con onde d'urto focali.
L'effetto terapeutico prodotto dalla stimolazione  con ESWT sarebbe da attribuirsi a:
- effetto angiogenetico (Merier et al. 2005)
- ruolo del momossido di azoto quale regolatore dell'angiogenesi e della rivascolarizzazione sia in condizioni fisiologiche che patologiche modulando  il complesso sistema di citokine e fattori di crescita (Isenberg et al. 2006; Darmani et al. 2004; Amit et al. 2005; Schulz et al. 2006);
- azione battericida, come osservato in studi in vitro (Gerdesmeyer et al. 2005);
L'effetto angiogenetico è tutt'ora oggetto di studio su
patologie ischemiche del miocardio (Takahiro  et al. 2004; Uwatoku et al. 2007), dove gli autori ipotizzano ch, oltre ad un effetto angiogenetico-VEGF correlato, l'azione benefica delle ESWT a bassa energia sul miocardio ischemico, sarebbe anche di vera e propria rigenerazione tissutale e si esplicherebbe attraverso un'azione cellulo/specifica, di richiamo, migrazione e differenziazione di cellule staminali. Studi sono stati fatti e continuano ancora in ambito cardiaco/ischemico (Khattab et al. 2006; Zimpfer et al. 2009), in particolare  sono stati valutati gli effetti positivi  della stimolazione diretta epicardica, in corso di intervento di by-pass  aorto-coronarico sull'uomo, con studi che tendono a chiarire i meccanismi cellulari e biochimici di risposta alle ESWT, anche in cellule  espinatate in cuore affetto da miocardiopatia dilatativa post-ischemica (Nurzynska et al. 2008) soprattutto in termine di proliferazione e differenziazione sia per i cardiomiociti che per le cellule muscolari lisce  e i precursori delle cellule endoteliali.
Altro campo di applicazione tutt'ora in studio è rappresentato dalla sclerosi sistemica progressiva caraterizzata dalla trasformazione in senso fibrotico dei tessuti su base vasculopatica ed autoimmune. Ipotizzando  l'effetto anti infiammatorio e di stimolo alla rigenerazione tissutale del trattamento con onde d'urto con conseguente possibile riduzione del danno  endoteliale e fibrotico, è stato condotto uno studio pilota da Amelio e Tinazzi con risultati prelimnari interessanti, specie in relazione alla qualità della cute trattata a 60 e 90 giorni, seppure con spessore cutaneo invariato registrando migliore struttura dello strato cutaneo, vascolarizzazione più ricca, riduzione della VAS (Visual Analigic Scale)  e del  RSS (Rodnan Skin Score), corn aumento delle cellule endoteliali circolanti e dei loro precursori (Tinazzi et al. 2010).
Stesso discorso vale per le patologie tendinee, dove le ESWT modulano l'infiammazione, il microcircolo, la neovascolarizzazione e migliorano il trofismo cellulare con induzione della risposta diretta dei tenociti stessi, sull'aumentata sintesi di collageno e produzione di crosslink nelle fasi iniziali dei processi riparativi (Hsu et al. 2004). Per meglio capire i " meccanismi di guarigione tissutale" del tendine uno studio sul tendine rotuleo ha evidenziato che una ottimale stimolazione con ESWT favorirebbe la riparazione tissutale richiamando in loco fattori di crescita TGF-beta1 e IGF-1, PCNA (antigeni nucleari cellulari), incremento della risposta mitogena dei tenociti associata a tessuto ipertrofico e a tessuto tendineo ex novo, come  da fasi precoci di riparazione tendinea, e l'elevata espressione delle IGF-1 persisterebbe per tutta la fase del processo riparativo (Chen et al. 2004).
Studi ancor più recenti, condotti a livello cellulare avrebbero rilevato  risposte specifiche, da parte dei tenociti:
- effetto transitorio di stimolo sul metabolismo delle strutturetendinee;
- stimolo alla proliferazione dei tenociti e alla sintesi di collageno.
Tali fenomeni sarebbero correlati a quanto detto precedentemente, e cioè: aumento precoce dell'espressione genica di PCNA e TFG-beta1, così come al rilascio e sintesi di NO endogeno e di proteine collageniche. Altri autoririportano il dato ipotizzando l'effetto delle ESWT  come "starter", cioè come azione di innesco dei processi fisiologici di riparazione a livello dei tendini patologici (Bosch et al. 2007; Chao et al. 2008; Han et al. 2009; Berta et al. 2009).  Un effetto metabolico cellulare positivo, nell'eccezione più ampia del termine, è stato descritto ( Moretti et al. 2008) a seguito dell'applicazione di onde d'urto anche su colture di condrociti umani derivati da cartilagini degenerate artrosiche. Entrando nel dettaglio, studi in vitro, indicano come la terapia con ESWT applicata a livelli energetici medio-basse ridurrebbe l'espressione l'espressione dei fattori patologici quali  IL-10 ed  il  TNF-alfa, coinvolti nel catabolismo dei processi degenerativi cartilaginei; il tutto sempre in funzione dei livelli energetici e del numero di colpi utilizzati. E' stato addiruttura ipotizzato un'azione positiva delle onde d'urto sulla possibilità di rallentamento o riduzione dei processi catabolici degenerativi tipici dell'artrosi (Moretti et al. 2008). Diventa importante allora capire e sottolineare il meccanismo della meccanotrasduzione, per il quale le cellule riescono a convertire stimoli di natura maccanica/fisica in risposte di natura biochimica; tale fenomeno continua ad essere obiettivo di intensa ricerca scientifica per portare alla comprensione di molte funzioni fisiologiche degli organismi viventi (tatto, equilibrio, udito), anche se i meccanismi rimangono  ancora in parte sconosciuti.
Il tessuto meccano-sensibile per eccellenza è rappresentato dal tessuto osseo che, di tutto l'apparato locomotore, è sicuramente il più complesso sia per struttura intrinseca che per funzionamento. Il tessuto osseo è l'unico tessuto in grado di riparare senza cicatrice e, in uttto il corso della vita è sottoposto a fenomeni continui di rimodellamento e la complessità strutturale è da riferirsi sia alla struttura intrinseca dell'osso stesso (trabecolare e corticale), sia dal punto di vista fisiologico dell'osso come organo ricco di una struttura vascolare e nervosa. L'utilizzo delle onde d'urto nei disturbi della consolidazione ossea (ritardi e pseudoartrosi) è entrato ormai nel pieno diritto della pratica clinica quotidiana, quale metodica efficace, non invasiva, ben tollerata, alternativa in molti casi alla chirurgia, di relativo basso costo, se comparata a trattamenti  di tipo invasivo (Cacchio et al. 2009). Nel corso degli anni numerosi lavori di letteratura  hanno confermato l'effetto osteogenetico delle ESWT che si esplicherebbe a più livelli:
-  effetto diretto di stimolazione alla proliferazione delle cellule osteoblastiche;
-  produzione di fattori di trascrizione nucleare e di fattori di crescita  osteogenetici;
-  richiamo e differenziazione tessuto-specifica di cellule staminali;
-  inibizione dell'osteoclastogenesi, ad opera di osteoblasti stimolati con onde d'urto in vitro.
(Martini et al. 2003); Chen et al. 2004; Aicher et al. 2006; Thiel et al. 2001; Wang et al. 2002;; Wang et al. 2003 - 2004; Tamma et al. 2009).
Oltre alla comprovata azione osteogenetica nelle patologie della consolidazione ossea, è stata di recente descritta da alcuni autori italiani la possibiltà di un loro efficace impiego anche per la cura delle fratture da stress, la cui patogenesi sembrerebbe legata ad un disequilibrio fra attività fra attività osteobrìlastica ed osteoclastica con il netto prevalere di questi ultimi (Moretti et al. 2009; Albisetti et al. 2010), dove sono state descritti risultati anche con ulitizzo di  ESWT anche a bassa energia compensata da un  maggior numero di colpi, evitando così l'anestesia.

Come già noto, il turn-over o il rimodellamento osseo è un processo attraverso il quale il tessuto viene periodicamente rinnovato e in continuo rimaneggiamento e rinnovamento, per tutta la vita di un essere vivente provvisto di scheletro, con un fisiologico declino in età avanzata, ma sempre in attività. Questo rimodellamento osseo si svolge con un pattern di eventi ben definito ed abbastanza noto nei dettagli, articolato in tre fasi: attivazione, riassorbimento, formazione. In sintesi: a seguito di stimoli di diversa natura vengono attivati un certo numero di Osteoclasti determinando il riassorbimento di una certa quantità di osso in siti specifici; dopo un periodo di pausa vengono richiamati Osteoblasti in loco che comiciano a svolgere la loro attivita di deposito di sostanza ossea in concomitanza anche di comparsa di piccoli vasi sanguigni e fibre nervose amieliniche. In condizioni fisiologiche l'equilibrio, dal punto di vista quantitativo e qualitativo viene mantenuto, anche se, in condizioni naturali, la velocità di riassorbimento è circa 10 volte più rapido della velocità di ricostruzione. Se si sompono questi equilibri, per vari motivi  (metaboliche, nutritive, traumatiche, ecc.), si entra in condizioni di patologie metaboliche dell'osso  come l'osteoporosi, ma non solo.
Nell'ultimo decennio è emerso un dato importantissimo secondo cui la complessita funzionale del tessuto osseo è correlata anche al perfetto sincronismo o sinergiad'azione di diversi tipi cellulari la cui complessa interazione dà origine all'effetto finale; in questo caso si parla sempre più spesso di cross-talk  fra Osteoblasti e Osteoclasti (Matsuo et al. 2008 - 2009).
A questo proposito va ricordato un recentissimo lavoro pubblicato da Tamma e coll. in cui si conferma il dato ormai noto secondo cui la stimolazione ESWT può indurre fenomeni si osteogenesi riparativa attraverso la proliferazione e differenziazione di cellule osteoblastiche, ma anche (forse dato più importante) attraverso la ridotta secrezione di fattori pro-osteoclastogenici. In particoalre si è osservato:
1) In fase precoce: - fosforilazione dellla via di segnale ERK 1/2 (riguardanti fattori di fitogenetici, fattori di crescita e cotokine, generalmente stimolate da stimolazioni meccaniche, movimento di fluidi e ipergravità);
2)  In fase successiva:  - attivazionedel complesso sistema delle ciclinelin E2/ CDK2, che regola la fase di transizione cellulare da G1-S alla proliferazione;
3) Dopo 24 ore:  - aumento dell'espressione genica dell' RNA per il RUNX2, espressione della differenziazione osteoblastica (secrezione di componeti macromolecolari specifiche della matrice exracellulare ossea);
4)  In ultima fase: -  diminuzione del rapporto RANKL/OPG (Receptor Activator of Nuclear factor Kb Ligand / Osteoprotegerina),  espressione dell'inibizione dell'osteoclastogenesi.

Si capisce come allora come l'effetto della stimolazione ESWT, probabilmente debba essere consderata con una visione ben più completa, articolata  e complessa di quanto sia stata valutata fino ad oggi, con necessità di continuare la ricerca integrando studi in  vitro con studi in vivo (Tamma et al. 2009). Ciò risulta particolarmente  evidente ed importante nel campo delle patologie vacolari dell'osso, che rappresentano un un altro ampio e importante capitolo, ancora in parte da chiarire sul piano eziopatogenetico e clinico, in cui il disturbo di tipo vascolare ( su base anatomica o su base  funzionale ) può esitare in una osteonecrosi assettica propriamente detta, o manifestarsi con disturbi localizzati e sindromi dolorose, da attribuirsi alla presenza di edema osseo subcondrale, visibile come quadro caratteristico di imaging RMN convenzionalmente definito come "pseudoinfiammatorio" (bianco in T2 e nero in T1). L'edema osseo subcondrale può accompagnare anche processi settici e tumorali, ma più frequentemente forme "primitive" (sindrome algodistrofiche) o associate ad alterazioni locali del turn-over osseo (osteocondropatie, sindromi dolorose post-trauma come il  "bone bruise" o le fasi di rimodellamento dell'osteonecrosi asettica) (d'Agostino et al. 2007).
Riguardo le sindrome algodistrofiche ancor oggi rimane il dubbio se considerarle o meno una fase pre-osteonecrosi poichè molti quadri clinici evolvono  spontanemente verso la risoluzione. In ogni caso, il comprovato effetto benefico derivante dal trattamento dell'osteonecrosi asettica con ESWT e studi preliminari che dimostrerebbero un'azione positiva prostaciclino-simile delle onde d'urto nella risoluzione dell'edema osseo subcondrale, sembrerebbero suggerire un loro sempre più  ampio utilizzo nelle patologie vascolari dell'osso di diversa origine (d'Agostino et al. 2007). In particolare, da evidenze di letteratura, risulta che le zone interessate  da edema osseo subcondrale sarebbero aree si tessuto interessate da intensi fenomeni di accelerato rimodellamento osseo, con elevta presenza di osteoclasti e riccamente vascolarizzate (vascolarizzazione non fisiologica) (Bonnet et al. 2005).
E' stato ipotizzato che, oltre ai ben noti e dimostrati effetti osteogenetico ed angiogenetico, che rappresentano il razionale scientifico sulla base del quale utilizzare le onde d'urto nelle osteonecrosi, l'applicazione di onde d'urto focali (forse per azione mediata anche  dalla produzione di NO), possa fungere, in un certo qual modo, da reset e normalizzazione dell'accelerato rimodellamento osseo che, altrimenti, potrebbe evolvere verso una forma patologica vascolare ossea conclamata, visibile poi anche all'esame radiografico visto il persistere dell'alterato turn-over osseo locale (Luwing et al. 2001; Trevisan et al. 2002; Wang et al. 2005; Ma et al. 2007; ; d'Agostino et al., 2007; Wang et al. 2009).
Il campo di ricerca è aperto anche verso le osteocondropatie e le osteonecrosi quale il Morbo di Kienbock (osteonecrosi del semilunare) e le patologie vascolari dell'osso quali  le osteocondropatie su base degenerativa dove in una fase di diagnosi precoce le onde d'urto potrebbero avere importanza terapeutica anche in alternativa a terapia farmacologica (Carbone et al. 2004; d'Agostino et al. 2007).

Meccanismi di azione delle onde d'urto focali
A livello dei tessuti viventi, che presentano caratteristiche strutturali e proprietà fisiche diverse, gli effetti fisici sono relativamente viariabili e non sempre prevedibili. Essi derivano dalla complessa interazione di fenomeni di riflessione, trasmissione ed assorbimento, che vengono percepite dalle cellule stesse come stimolazione di tipo meccanico, a sua volta tradotta in reazioni biologiche  (meccanotrasduzione).
Sebbene molti progressi siano stati compiuti, soprattutto negli ultimi anni, il loro effetto terapeutico, sia nelle applicazioni muscolscheletriche che in altri  distretti, è tutt'ora interessante oggetto di studi, dovuto anche alla necessità di valutare scientificamente e matematicamente i parametri fisici  dell'energia utilizzata, il tutto legato anche  alle difficoltà di uniformare i protocolli alle differenti patologie.
La
Meccanotrasduzione è l'importante fenomeno biolgico a seguito del quale stimolazioni di tipo meccanico sono in grado di attivare una o più cellule innescando il sistema di  produzione a catena di segnali intracellulari che regolerebbero i processi di crescita e sopravvivenza, governando la morfologia e l'architettura in molti tipi cellulari, in modo da influenzare le diverse  risposte metabiliche.
Differenti tipi di cellule possono rispondere diversamente a modificazioni del microambiente meccanico e le basi molecolari generali  della meccanotrasduzione, soprattutto  per i fenomeni che interessano la membrana cellulare sotto ancora oggetti di studio e in evoluzione. E' noto che le stimolazioni di tipo meccanico  fungono da importanti regolatori dell'omeostasi dei tessuti connettivi, in tutte le loro differenti  specializzazioni, ad esempio stimolazioni meccaniche esterne indurrebbero produzione di matrice extracellulare in maniera selettiva da parte  dei fibroblasti piuttosto che una risposta ipertrofica di tipo generalizzato. Agli inizi degli anni '90 sembrava che l'effetto delle onde d'urto fosse legato ad un potenziale effetto lesivo sulle cellule ed  i loro componenti, poi si è visto che in realtà la risposta cellulare è modulabile, funzione di diversi parametri, che vanno dalla semplice  alterazione della permeabilità cellulare (per energie più basse)  fino a lesioni del reticolo endoplasmatico e della parete cellulare completa (per livelli energetici più elevati). Sulla base delle più recenti acquisizioni sembrerebbe quindi più corretto parlare di correlazione dose/effetto del microdanno cellulare, ove per dose si intende non solo il livello di energia applicato, ma anche il numero di colpi applicati.  In campo clinico quindi, ai fini di un trattamento efficace con onde d'urto, la scelta del protocollo da applicare non è causale, ma correlato al tipo di funzione biologica che si vuole evocare considerando che: le basse/medie energie possono essere sufficienti per sortire un effetto antiflogistico ed antalgico, mentre per le patologie ossee (specie se a livello di grossi segmenti) sono indicate applicazioni di potenziali di energia più elevata.
Riassumendo, in relazione agli studi scientifici e modelli sperimentali, i principali meccanismi d'azione delle onde d'urto focali extracorporee ad oggi noti sono:
-  effetto antiflogistico ed antiedemigeno;
-  effetto angiogenetico (neoformazioni di vasi sanguigni;
-  riattivazione dei processi riparativi tessuto/specifici;
-  effetto antalgico/analgesico a breve e lungo termine;
-  riduzione dell'ipertono muscolare.
A differenza di quanto succede nelle applicazioni in campo urologico (distruzione meccanica di aggregati inorganici), in campo traumatologico, vsadcolare e dermatologico sono solo in minima parte legati ad un meccanismo d'azione diretto o di impatto pressorio sulle strutture biologiche, ma sono piuttosto mediati da lacuni fenomeni fisici, conseguenti al passaggio dell'onda nei tessuti viventi, e , nel contesto tissutale "in vivo" l'effetto biologico delle onde d'urto è sicuramente  legato ad una risposta articolata e complessa, multicellulare e multifattoriale.
Recenti studi sperimentali sperimentali ipotizzerebbero che  le alte energie correlate all'azione dei jet stream cavitazionali, generati nei tessuti attraversati dalle onde d'urto (angiogenetiche, neuromodulanti e citotossiche). E' già stato detto come per merito di ricercatori italiani sarebbe stato individuato nella molecola del Monossido di Azoto (
Nitric Oxide), assai instabile e  fisiologicamente prodotto in condizioni di stress dalle cosiddette NO-sintetasi, il punto di innesco principale per molte delle reazioni biologiche ad oggi note. E'  stato anche osservato, sempre in vitro, che l'energia sprigionata dai jet stream indurrebbe la produzione di Nitric Oxide (NO) non per azione enzimatica, ma con un meccanismo molecolare diretto, ovvero per rottura di molecole quali la L-Arginina e l'Acqua ossigenata (notoriamente presenti nelle aeree di infiammazione). E' noto inoltre che l'NO costituisce la molecola starter della neoangiogenesi, così come della risposta anti infiammatoria, neuromodulante, citotossica (per le più alte concentrazioni), nonchè, probabilmente, di quella immunitaria, ed è verosimile pertanto presumere che  il monossido di azoto possa rppresentare il primum movens, o per lo meno uno dei principali mediatori biochimici, dell'azione delle onde d'urto.
Quindi il meccanismo di azione delle onde d'urto a livello dei diversi  tessuti può essere così schematizzato:
1)   l'applicazione di uno stimolo di tipo  fisico (in questo caso le  onde d'urto) darebbe origine ad una serie di reazioni biologiche;
2)  le reazioni biologiche si tradurrebbero, in generale e principalmente nell'attivazione della NO-sintetasi endoteliale (eNOS), con conseguente produzione di Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF); a loro volta, si attiverebbero fattori di trascrizione nucleare, per stimolare, in ultima analisi, fenomeni di neoangiogenesi tissutale;

3)   la neoangiogenesi, a livello osseo, così come tendineo e cutaneo, implementando un migliore apporto sanguigno, sarebbe alla base di tutti i processi di  "riparazione e rigenerazione" tissutale.

Altra nozione molto importante da sottolineare è che si può ipotizzare anche un'azione tessuto-specifica, per effetto diretto su ciascun fenotipo cellulare o, meglio, sui singoli e specifici loro precursori, come  ad esempio sugli osteoblasti  in ritardi di consolidazione o pseudoartrosi per quanto riguarda il tessuto osseo.
Lo  stesso concetto vale  nel trattamento delle patologie tendinee, sia infiammatorie che degenerative, poichè dai dati apparsi di recente in letteratura si può ipotizzare un nuovo e interessante modo di agire aspettandoci anche una risposta terapeutica diretta dai parte dei tenociti stessi con un miglioramento del trofismo cellulare legato all'incremento della proliferazione e differenziazione cellulare e della aumentata sintesi di matrice extracellulare, sia per quanto riguarda il collagene che i complessi macromolecolari.
Dati preliminari di letteratura riguardanti questo argomento sembrano però suggerire che, in corso di patologia tendinea, l'effetto trofico sarebbe precoce e a breve termine, ipotizzando che il trattamento con onde d'urto focali extracorporee rappresenti uno "starter" per innescare i processi fisiologici riparativi a livello dei tendini patologici, mentre l'effetto a lungo termine sembrerebbe meno rilevante;  pertanto occorrono ulteriori studi per determinare il reale significato ele potenzialità d'impiego clinico di questa metodica ai fini della qualità tendinea post trattamento.
Riguardo alla "scomparsa" di eventuali calcificazioni intratendinee o paratendinee osservabile talora diversi mesi dopo il trattamento con onde focali non è da imputarsi, come impropriamente ritenuto,  ad un fenomeno di tipo fisico di rottura, bensì ad una disaggregazione su base biochimica, probabilmente legato alla produzione di una "reazione flogistica acuta" in grado di modificare l'equilibrio acido/base locale oltre che all'induzione e all'incremento dell'azione macrofagica.
Per quanto riguarda l'effetto analgesico delle onde d'urto, sono state avanzate diverse teorie:
1) modificazione dell'eccitabilità della membrana cellulare; i nocicettori, non più in grado di generare un potenziale d'azione, ridurrebbero le possibiltà di percezione del dolore;
2)  stimolo dei nocicettori, tale da generare un'altra qualità di impulsi nervosi capaci di bloccare la trasmissione del segnale ai centri corticali superiori, innalzando  la soglia di percezione del dolore (teora del Gate Control);
3)  aumento del livello dei radicali liberi presenti nell'ambiente cellulare e conseguente produzione di sostanze inibitorie del dolore.
Inoltre, sempre riferendosi a meccanismi di azione sperimentate  "in vitro" sembrano suggerire ulteriori interessanti future applicazioni per questa terapia, ad esempio:
-  possibilità di un effetto sinergico nell'aumentare la citotossicità di chemioterapici su alcune linee di cellule tumorali, così come la possibilità di modificare la produzione di citokine e fattori correlati da parte di condrociti nell' osteoartrosi.

Conclusioni
Le onde d'urto focali rappresentano un valido ausilio terapeutico per il trattamento di molte patologie dell'apparato muscoloscheletrico, cutaneo e circolatorio. Studi clinici e sperimentali evidenziano la complessità dei loro meccanismi d'azione,ancora in parte da chiarire, che sembrano stimolare l'attivazione di processi metabolici regolatori dell'espressione genica, delle sintesi proteiche e dei fattori di crescita cellulari, impegnando i meccanismi della  trasmissione e decodificazione dell'impulso esogeno (meccanotrasduzione). L'attivazione della neoangiogenesi ed i differenti effetti correlati alla produzione del Monossido di Azoto, costituirebbero uno dei meccanismi fondamentali per spiegare l'effetto terapeutico delle onde d'urto focali nei diversi tessuti dell'organismo.
Anche se ancora in via di diffusione in Italia, tale metodica trova sempre più crescente applicazione, non solo ai fini dellla riduzione della  flogosi e del dolore, ma anche per stimolare i fisiologici processi di guarigione con induzione alla rigenerazione tissutale nella sua concezione più ampia. Le onde d'urto focali, sebbene non costitutiscano la panacea, rappresentano  una valida soluzione per molte patologie, sia acute che croniche. Il loro impiego va comunque sempre valutato singolarmente e somministrato solo in base ad una
diagnosi medica precisa. La somministrazione di tale trattamento deve essere effettuato da medico competente, meglio se specialista del campo, poichè, solo se somministrato a seguito di corretta indicazione terapeutica può rappresentare, in alcuni casi, una valida soluzione alternativa anche all'intervento chirurgico stesso.
Da non sottovalutare inoltre che: oltre alla non invasività di tale efficace metodica (definita da alcuni autori come "
biosurgery"), si può aggiungere l'indubbio vantaggio rappresentato dal numero relativamente limitato di sedute necessarie per ottenere un'efficacia terapeutica.

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