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GLI STUDI CLINICI

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STUDIO MIRACL

Studio MIRACL (JAMA 2001; 285:1711-1718).
Lo studio è stato effettuato per studiare i benefici provenienti dalla riduzione aggressiva del colesterolo in pazienti con sindrome coronarica acuta, cioè pazienti ad altissimo rischio di sviluppare recidive ischemiche ed in sole 16 settimane. Allo stato attuale, non sappiamo se tali pazienti traggano benefici clinici dall'abbassamento precoce ed aggressivo dei livelli di colesterolo plasmatico. Questo è di particolare importanza, soprattutto se si tiene conto che le recidive ischemiche sono maggiormente prevalenti nelle prime 6-8 settimane successive all'evento coronarico acuto.
Lo studio MIRACL è profondamente innovativo e vantaggioso rispetto alle altre statine per due motivi fondamentali. In primo luogo, i principali studi sulla prevenzione riguardanti le statine (CARE, LIPID, 4S) sono limitati solo a pazienti con CAD stabile; pazienti con angina instabile o IMA nei precedenti 3-6 mesi sono stati espressamente esclusi. Ne risulta che il potenziale beneficio di una rapida e intensiva terapia di riduzione dei lipidi, riguardo agli eventi coronarici nei pazienti ad alto rischio, era del tutto sconosciuto. Il MIRACL ipotizza che l'effetto stabilizzante sulle placche secondario alla riduzione del colesterolo, avvenga così presto da diminuire le recidive precoci di attacchi ischemici durante le prime settimane di ospedalizzazione.
In secondo luogo, i più importanti trials di prevenzione primaria (AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS) e di prevenzione secondaria (CARE, LIPID, 4S) per la maggior parte hanno impiegato da 1 a 2 anni perché qualche beneficio in termini di riduzione di eventi coronarici si rendesse evidente.
Lo studio MIRACL è stato intrapreso per provare l'ipotesi che un precoce, rapido e intensivo intervento di riduzione dei lipidi entro le 24 - 96 ore dall'attacco coronarico acuto, riduca l'incidenza di recidive ischemiche in pazienti ad alto rischio, presumibilmente attraverso gli effetti stabilizzanti sulle placche, dovuti all'abbassamento dei lipidi. I pazienti studiati sono considerati ad alto rischio perché hanno angina instabile o IMA senza onda Q al momento dell'arruolamento nello studio.
Il MIRACL è un trial prospettico, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, farmaco contro placebo. Un totale di 3000 pazienti adulti ad alto rischio di attacchi ischemici sono stati scelti per essere trattati con Atorvastatina 80 mg + terapia standard o placebo + terapia standard in monosomministrazione giornaliera dalle 24 alle 96 ore dopo il ricovero in ospedale, per la durata di 16 settimane.
Per essere incluso nel MIRACL un paziente doveva essere ospedalizzato con dolore o oppressione toracica presenti a riposo o per minimo sforzo per una durata di almeno 15 minuti e con l'attacco più recente entro le 24 ore prima del ricovero. La diagnosi di IMA senza onda Q veniva fatta sulla base delle alterazioni ECG e di elevati livelli degli enzimi miocardici.
La valutazione del risultato principale (parametro di efficacia) è il tempo intercorrente tra la randomizzazione e la comparsa di un attacco ischemico, intendendo per attacco ischemico IMA non fatale, angina ricorrente o ischemia che richiedono ricovero d'urgenza, arresto cardiaco con rianimazione, morte per qualsiasi causa.
In generale, il trattamento aggressivo precoce con atorvastatina 80 mg per 16 settimane ha ridotto in modo statisticamente significativo il tempo di comparsa di qualsiasi endpoint clinico primario, l'ospedalizzazione per angina ricorrente con segni d'ischemia, l'ictus fatale enon fatale, i parametri lipidici (tranne le HDL che erano significativamente aumentate) con effetti collaterali sovrapponibili al placebo. In particolare, atorvastatina ha ridotto del 16% il rischio delle recidive ischemiche contenute nell'end po nt principale, differenza che è statisticamente significativa. Tale effetto è stato soprattutto legato al profilo favorevole di atorvastatina sull'ospedalizzazione per angina ricorrente con evidenti segni d'ischemia. Atorvastatina ha ridotto, significativamente, del 26% il rischio di sviluppare un'angina ricorrente con segni d'ischemia richiedente riospedalizzazione urgente. Un risultato interessante è stata la riduzione del 50% del rischio relativo di sviluppare un ictus fatale o non fatale del gruppo con atorvastatina rispetto al placebo. Il trattamento è stato ben tollerato, con effetti collaterali sovrapponibili al placebo. In termini di rischio assoluto, il numero di pazienti da trattare per prevenire un evento clinico dell'end point primario combinato (morte, IMA non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, ospedalizzazione per angina ricorrente con segni d'ischemia) è risultato pari a 38. Il numero di pazienti da trattare per prevenire un evento clinico dell'end point primario o un ictus non fatale è risultato pari a 33. In conclusione, il trattamento ipocolesterolemizzante rapido ed aggressivo con atorvastatina iniziato a ridosso della fase acuta di un'angina instabile o di un infarto miocardico non Q ha ridotto significativamente le recidive ischemiche, in appena 16 settimane di trattamento. Per la prima volta una statina si è dimostrata in grado di ridurre le recidive ischemiche in pazienti ad alto rischio ed in un periodo di tempo limitato.
Tutto ciò pare sufficiente per chiedere l'inserimento di tale molecola farmacologica.

Bibliografia
1. Schwartz GG, Olsson AG et al.
Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes. The MIRACL Study: A Randomized Controlled Trial.
2. Sacks FM, Pfeffer MA et al.
The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.
N Engl J Med 1996; 335: 1001.
3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group
Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).
Lancet 1994; 344: 1383.
4. Schwartz GG, Oliver MF et al.
Rationale and Design of the Myocardial Ischemia Reduction Lowering (MIRACL) Study.
Am J Cardiol 1998; 81:578-581.
5. Shepherd J, Cobbe SM et al.
Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia.
N Engl J Med 1995; 333: 1301.



Studio Framingham
Numerosi dati, derivanti da studi sia epidemiologici sia osservazionali, hanno dimostrato che soggetti con elevati livelli plasmatici di colesterolo totale (CT) presentano un aumentato rischio di sviluppare CHD. Le prime evidenze di questa correlazione sono emerse dai risultati del famoso studio a lungo termine, condotto su oltre 5.000 abitanti di Framingham nel Massachusetts, USA. Questo studio ha dimostrato che ogni incremento dell'1% di CT è associato con un aumento di incidenza di CHD del 2-3% (Castelli et al 1992).


Multiple Risk Factor Interventional Trial (MRFIT)
Ulteriori evidenze circa la correlazione tra elevati livelli di colesterolo e CHD sono state fornite dal MRFIT. In questo studio i rischi associati con i diversi livelli di colesterolo serico sono stati determinati da un'analisi della mortalità a 6 anni su 361.662 uomini, tra 35 e 57 anni di età. E' stata dimostrata una correlazione tra CT e rischio di CHD, e questa correlazione era maggiore in presenza di livelli di CT > 181 mg/dL (Fig. 1). Secondo gli Autori, questi dati consigliavano una riduzione dell'assunzione di grassi con la dieta nella popolazione in generale e un trattamento intensivo dei pazienti a rischio
(Martin et al 1986; LaRosa et al 1990).


Seven Countries Study
Circa dieci anni dopo il MRFIT, ulteriori conferme della correlazione tra colesterolo e CHD sono pervenute dalla pubblicazione dei dati inerenti un follow up di 25 anni dello studio Seven Countries (Verschuren et al 1995). Questo trial ha studiato la relazione tra CT serico e mortalità a lungo termine da CHD in 12.467 uomini, tra 40 e 59 anni di età, in cinque paesi europei, negli USA e in Giappone.
Mediante un'approssimazione lineare, lo studio ha dimostrato che un incremento di CT di 20 mg/dL corrispondeva ad un aumento del 12% del rischio di mortalità cardiovascolare. In tutti i paesi il colesterolo era correlato in maniera lineare alla mortalità da CHD e l'aumento dell'incidenza di mortalità da CHD era identico per i medesimi incrementi di colesterolo. La minor incidenza di mortalità cardiovascolare si osservava in Giappone e nei paesi dell'Europa meridionale, la cui popolazione presentava i quartili minori di CT basale (125-150 mg/dL) (Verschuren et al 1995


Studio PROCAM
Nello studio di popolazione Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) (Assmann et al 1998), i fattori di rischio cardiovascolare sono stati analizzati in 4501 uomini asintomatici, tra 40-65 anni di età, sottoposti ad un follow up di 8 anni. Mentre altri studi epidemiologici hanno valutato gli effetti del CT sull'incidenza degli eventi coronarici, lo studio PROCAM ha incluso una valutazione degli effetti dei livelli di C-LDL sul rischio di CHD. Dopo 8 anni di follow up, gli autori hanno osservato una relazione lineare tra l'incidenza di eventi coronarici e i terzili di C-LDL


Trigliceridi e Cardiopatia Ischemica
Gli autori del PROCAM hanno, inoltre, dimostrato un'associazione significativa e indipendente tra livelli sierici di trigliceridi (TG) e incidenza di eventi coronarici maggiori. Prima di questo studio era controverso se i livelli di TG rappresentassero un fattore di rischio indipendente o se essi aumentassero il rischio unicamente in pazienti con elevato CT o con ridotti livelli di C-HDL. Nello studio PROCAM, su 4639 soggetti selezionati, il 38% di quelli che hanno successivamente presentato un infarto miocardico, possedevano all'arruolamento livelli a digiuno di TG = 200 mg/dL, rispetto al 22% dei soggetti che non sono andati incontro ad IM (p < 0.001) (Assmann et al 1998). In un altro studio, Hokanson e Austin (1996) hanno quantificato l'associazione tra TG e malattie cardiovascolari nella popolazione generale e hanno determinato se tale relazione fosse indipendente dai livelli di C-HDL. Utilizzando tecniche semi-quantitative di meta-analisi, sono stati selezionati 17 studi pubblicati, di popolazione, prospettici, su un totale di 46.413 uomini e 10.864 donne. I rischi relativi (RR) sono stati, quindi, calcolati e standardizzati rispetto ad un aumento dei TG di 88 mg/dL. Per i TG il rischio relativo univariato è risultato di 1.32 per gli uomini e di 1.76 per le donne, indicando, così, in maniera approssimativa un aumento del rischio di CHD del 30% negli uomini e del 75% nelle donne. Aggiustando i livelli di C-HDL e di altri fattori di rischio, il RR si è ridotto a 1.14 e 1.37 rispettivamente. Gli autori concludevano che nella popolazione generale i TG rappresentano un fattore di rischio per CHD in entrambi i sessi, indipendentemente dai livelli di C-HDL.

World Health Organization (WHO) Industrialized Countries Survey

Simons ha recuperato i livelli sierici, specifici per età e sesso, di colesterolo, trigliceridi (TG) e lipoproteine ad alta densità (C-HDL) di soggetti di mezza età, che avevano partecipato a studi nazionali o regionali. Questi studi erano stati effettuati in 19 paesi industrializzati per i quali l'OMS disponeva di dati di mortalità attendibili. Dalla correlazione tra questi dati e l'incidenza di mortalità cardiovascolare derivava un evidente rapporto lineare con i livelli medi di colesterolo serico. Negli uomini, la differenza di mortalità da CHD tra le popolazioni si spiegava per il 45% per la variazione dei livelli plasmatici del colesterolo, per il 32% per la variazione dei livelli di C-HDL, e per il 55% per la variazione del rapporto tra i livelli serici di CT e di C-HDL (Simons 1986).

Studio Shanghai
I risultati dello Studio Shanghai, pubblicato nel 1991, hanno fornito evidenze sostanziali sulla correlazione tra colesterolo e rischio di CHD anche in presenza di bassi livelli di CT plasmatici e sulla non pericolosità di questi bassi livelli per la salute. Si trattava di uno studio prospettico, osservazionale, con un follow up di 8-13 anni, condotto su 9021 soggetti di entrambi i sessi (età al basale 35-64 anni), appartenenti alla popolazione urbana di Shanghai (Cina), caratterizzata da bassi livelli di colesterolo. Lo studio aveva lo scopo di valutare la relazione tra concentrazione plasmatica di colesterolo e mortalità (sia cardiovascolare sia da altre cause) in presenza di valori di colesterolo inferiori a quelli usualmente presenti nella popolazione occidentale.
La concentrazione serica media di CT era di 162 mg/dL al basale. Solo 43 decessi (7%), verificatisi nel corso del follow up, sono stati attribuiti alla CHD. In questo studio è stata dimostrata una relazione altamente significativa - e apparentemente indipendente - tra livelli serici di CT e mortalità da CHD (p < 0.001), senza alcuna evidenza di un valore soglia entro i range di CT considerati (147-182 mg/dL). Dato ancora più importante, non è stata evidenziata alcuna relazione significativa tra livelli serici di CT e mortalità da ictus o da cancro (Chen et al 1991) (Fig.4).







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