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I COX2


Prima di parlare dei COX2 ripensiamo agli effeti indesiderati e collaterali dei FANS
I fattori associati alle manifestazioni gastriche da FANS, sono abbastanza numerosi. E' chiaro che se c'è una storia precedente di ulcera o di gastrite non ci vuole molta fantasia a pensare che il FANS peggiori la situazione, però sembra che ci sia un rapporto lineare tra tossicità ed età, veramente lineare. Aumentando l'età, aumenta proporzionalmente la tossicità dei FANS. Purtroppo pensiamo che siamo abituati ad usarli spesso in pazienti non giovanissimi, per cui questo è un dato abbastanza importante da tenere conto, che ci sia una storia di ulcera questo, che ci sia il concomitante uso di corticosteroidi, anche questo sicuramente non è difficile da pensare. Il discorso degli anticoagulanti era già stato fatto.
Il warfarin chiaramente può modificare questa situazione per quanto riguarda i FANS classici, perché assomma un effetto antipiastrinico. Però esiste un problema di base.
Lasciamo perdere sigarette e alcool che anche loro intervengono, ma riguardo la famosa infezione da Helicobacter pilori, sono stati fatti molti lavori per determinare se le eradicazioni dell'Helicobacter pilori può migliorare la tossicità dei FANS. I dati non sono omogenei, da quello si trova in letteratura, secondo alcuni autori una terapia antibiotica diciamo classica per l'eradicazone dell'Helicobacter pilori in pazienti non ulcerosi, ma in pazienti a cui bisogna somministrare FANS per lungo periodo, può essere utile per diminuire la tossicità gastrica da FANS. Secondo altri autori invece l'eradicazione dell'Helicobacter pilori non migliora significativamente la tossicità dei FANS.
Quindi un’età sopra i 60 anni, una storia precedente di concomitante terapia cortisonica, di terapia anticoagulante, malattie gravi associate, soprattutto infettive, epatiche o renali, sono le ragioni del mal di stomaco del vostro paziente.

Questo però non vuol dire che anche in un paziente di 20 anni senza questi problemi non possa insorgere. La medicina sapete che è sempre un problema di proporzioni, mai di totale.
Vi ricordiamo sempre una cosa: come tutti i farmaci, i FANS hanno interazione con altri farmaci, e queste interazioni possono anche non essere molto semplici. Ad esempio con gli acidi inibitori andare verso una tossicità renale non è poi una cosa così rara se noi associamo dei FANS. Un esempio classico è la fenitoina che ha un legame abbastanza stretto con le albumine, o comunque con le proteine plasmatiche che fanno da carrier, per cui possiamo avere un problema di spiazzamento proteico.
Finora non si è mai parlato di spiazzamento proteico. Per i farmaci come ad esempio tipo il warfarin, che è legato al 99%, basta che venga spiazzato per l'1% e già raddoppia la sua concentrazione; dato che la maneggevolezza del warfarin è minima, i problemi di spiazzamento proteico possono esistere molto seriamente anche con gli antinfiammatori non steroidei, anche se la maggior parte di questi non ha un grosso legame farmaco proteico, o comunque non è spiccatissimo. Per quello che riguarda l'acetaminofe ( paracetamolo ), il discorso è che, durante il suo metabolismo, si formano dei metaboliti tossici che formano metaemoglobina, e metaboliti che hanno un effetto epatotossico. Per cui, nella pratica, noi abbiamo una correlazione abbastanza stretta tra livelli di acetaminofene somministrati e probabilità di danno epatico. Questo è abbastanza interessante, perché è uno dei pochi antinfiammatori non steroidei che dà nettamente un danno epatico, a differenza degli altri.

Uno dei problemi principali della tossicità degli antinfiammatori non steroidei a livello gastrico non è tanto l'effetto "acido gastrico", che abbiamo visto con il meccanismo a trappola di cattura di ioni all'interno della membrana, ma quanto il fatto che venga bloccata la secrezione di una prostaglandina, in particolare della PGE2, che è gastroprotettiva. Inoltre, la differenza fra pazienti è più importante di quelle tra i farmaci a disposizione. Per i FANS questo è verissimo. Cioè centrare il FANS che funziona con poca lesività su un paziente è una cosa molto importante e spesso non dipende assolutamente dal tipo di FANS. Un FANS che ad un paziente dà degli effetti collaterali sgradevoli e non dà molta efficacia, in un altro paziente può essere il perfetto FANS che gli risolve i problemi.
I nuovi composti sono caratterizzati non tanto da una maggiore potenza rispetto ai vecchi, ma soprattutto da minori effetti collaterali.
Parliamo ora dei COX. Riprendiamo la solita cascata dell'acido arachidonico. I corticosteroidi sono ancora considerati come inibitori della derepressione della fosfolipasi A2, mentre i FANS agiscono a livello delle ciclossigenasi. Diciamo che questo è il primo schema più semplice e più vecchio. Allora facciamolo un pò più complicato. L'inibizione dei corticosteroidi è sempre a livello dei fosfolipidi e della fosfolipasi, però essendoci l'acido arachidonico torna lo stesso discorso: la possibilità di manipolazione di tipo dietetico. Siamo molto indietro sotto questo aspetto, per cui non è per approfondirlo, però sarebbe qualcosa di veramente interessante.
Provate ad immaginare la fenilchetonuria o immaginate una malattia in cui non esiste una possibilità di metabolizzare una certa sostanza. Immaginate una possibilità di dieta o di terapia in maniera che questa sostanza non abbia poi degli effetti tossici. Immaginate che l'acido arachidonico sia una sostanza tossica; se si riesce a determinare la possibilità di diminuire la presenza di acido arachidonico oppure una volta che venga liberata dalla sua metabolizzazione, noi otterremmo dei" FANS a monte ".
Però è tutto un discorso teorico. Cicloossigenasi, aspirine e altri FANS, l'abbiamo già visto, e gli inibitori delle lipoossigenasi: siamo ancora abbastanza indietro. L’antagonismo a livello recettoriale sarebbe la cosa più interessante, però siamo ancora abbastanza indietro.
Ci ricordiamo delle funzioni fisiologiche delle prostaglandine: l'aggregazione piastrinica, alterazione a livello vascolare, alterazione anche a livello bronchiale ( questo è dovuto più ai leukotrieni che non alle prostaglandine), alterazione a livello renale, protezione della mucosa gastrica e contrattilità uterina, questo è tutto quello che fanno di buono le prostaglandine. Per cui tutto quello che faranno di male se non ci sono.
Diciamo che i COX, COX1 e COX2, in questo caso sono inibiti dagli inibitori non selettivi perché molti FANS classici non sono solo inibitori delle COX1, ma sono ancheinibitori delle COX2, ma a concentrazioni un pò diverse. Si parlava della nimesulide, o del meloxicam; sono dei FANS anti-COX1 che hanno anche un'efficacia anti-COX2. Ma, come sempre, esiste un rapporto: cioè ad una certa dose agiscono prevalentemente su uno dei due. Ora il problema è i COX1 esistono normalmente e hanno una funzione fisiologica di regolazione fisiologica.
Lasciamo perdere l'infiammazione, qui siamo nella normalità; normalmente i COX1 fabbricano la PGE2, che protegge lo stomaco, i trombossani che hanno una funzione di regolazione dell'adesività piastrinica.
Questa è la fisiologia. Per cui andare a toccare un COX1, vuol dire andare a toccare una situazione fisiologicamente corretta. I COX2 di per sè non sono espressi solitamente; per cui di per sè, a grandi linee, non hanno una funzione fisiologica, ma sono inducibili a differenza dei COX1; per cui vengono indotti e espressi in quantità significativa in una situazione solamente di tipo antinfiammatoria.
Pertanto andare a colpire i COX2, vuol dire non andare a colpire delle sostanze di tipo fisiologico, ma delle sostanze che si formano in situazioni patologiche.
Questo potrebbe essere un vantaggio notevole dei COX2 rispetto alle COX1. Se però i COX2 non toccassero i COX1. Infatti quando vengono veramente espressi, i COX2 hanno la caratteristica di fabbricare sostanze che non sono poi tanto diverse da quelle dei COX1, ma sono sostanze che si creano in maniera eccessiva e che danno infiammazione, dolore, febbre eccetera.

Se ci si limitasse a questo schema, che di per sé non è sbagliato, si potrebbe dire che i COX1 non dovrebbero essere da inibire, perché hanno una loro funzione fisiologica. Mentre i COX2 sarebbero da reprimere sempre e comunque, perché sono dei mediatori, perché fabbricano dei mediatori di tipo patologico.
E' molto esemplificativo quello che si sta dicendo, però è una maniera di approcciare il problema.
Cioè andiamo a toccare la parte patologica senza toccare la parte fisiologica.
Ripassiamo un  storia brevissima, che è recentissima: solo nel 1988 si è capita come era fatta la cicloossigenasi e prima di capire come è fatto un enzima, non è che ci si possa fare molto. Se poi, cent'anni fa, qualcuno, con un pò di fortuna, abbia scoperto l'aspirina è un'altra cosa; ma certamente, non lo ha fatto conoscendo le cicloossigenasi che sono state scoperte da Vane nel '76.
Nel '90 gli steroidi sembrano inibire l'attività inducibile e non l'attività basale dei COX: comincia a cambiare il discorso. Non è che i corticosteroidi agiscano semplicemente a monte nella derepressione della fosfolipasi A2. I corticosteroidi in fondo, voi sapete, sono dei farmaci sopressori fondamentalmente di molte cose, anche del sistema immunitario. Ora dal 1990 sembra quasi certo che gli steroidi vadano a toccare essenzialmente i COX2 e non i COX1. Dato che i COX2 sono inducibili, bloccano l'induzione dei COX2; questo potrebbe dare ragione dell'efficacia dei corticosteroidi in molte affezioni. Tutto sommato, sono stati i primi anti-COX2 scoperti, in poche parole. Ma non sono dei diretti anti-COX2, ma impediscono l'induzione della formazione dei COX2.

Nel '91 si arriva a identificare i COX1 ed i COX2. La determinazione tridimensionale dei COX2 che è molto importante per poter fare un discorso di meccanismo di strutturazione. Se noi non sappiamo come è fatto strutturalmente un enzima sarà molto difficile sintetizzare una sostanza che gli vada a finire dentro. Ricordiamoci comunque che i COX2 sono delle cose veramente nuove, per cui dire che molte cose non si sanno non è offensivo per il farmacologo.
Ora analizziamo come sono fatti i recettori delle prostaglandine. Esistono i recettori normali delle prostaglandine, i COX1 non hanno delle strutture altamente selettive al loro interno, e i COX2 che hanno un sito accessorio, che fa sì che abbiano una notevole differenza di capacità di recepire le sostanze.
Quel sito si chiama side-pocket. Questa taschina laterale sembra che li distingua molto chiaramente.
Il risultato qual è? Se noi mettiamo dentro una sostanza in un COX1 che ha taschina laterale di per sé non dovrebbe riuscire ad entrarci, mentre se la mettiamo in un COX2 riesce ad entrarci, ma non dovrebbe funzionare, perché non ha la parte che va a terminare sul sito accessorio. Noi abbiamo un recettore grande così, un recettore grande così può recepire solo una molecola appena un pò più piccola, se no non va dentro.

Il recettore delle COX1 è più piccolo rispetto a quello delle COX2, perché quello delle COX2 ha anche una dilatazione laterale. Pertanto il COX1 riesce ad entrarci dentro, perché l'altro è più grande; però non riesce a occuparlo completamente.
Mentre un COX2, che è fatto ad angolo, non riuscirà ad entrare dentro nel recettore dei COX1, perché è troppo stretto.
Per cui, il fatto che tutti gli anti-COX1 siano anche anti-COX2 è logico. Perché entrano dentro il recettore; peccato che non sono proprio stericamente identici per cui non vanno nel side-pocket, mentre in teoria gli inibitori dei COX2 non dovrebbero essere inibitori dei COX1, perché sono troppo grossi e non ci passano. Questo in generale, vi spiega anche perché si è quasi certi che alcuni dei vecchi FANS, e torniamo alla nimesulide e altre sostanze, si è scoperto essere inibitori anche delle COX2. Mentre gli attuali inibitori delle COX2  non dovrebbero essere inibitori delle COX1. Perché non riescono ad entrare dentro.

Non è sempre così semplice. Allora, sempre ripartendo dal primo schema dove eravamo partiti, complichiamo un pò la situazione e diciamo che la fosfolipasi A2 fa liberare dell'acido arachidonico; la lipoossigenasi se ne va di la; la cicloossigenasi-1 è un gene costitutivo, per cui esiste sempre; mentre la cicloossigenasi-2 è un gene inducibile e compare solo nell'infiammazione.
Icorticosteroidi sopprimono questa induzione. E’ anche logico come si fa ad indurre un enzima: si deve dare un messaggio a livello nucleico di modo tale che venga fabbricata una proteina, perché l'enzima in fondo è una proteina. I corticosteroidi non sono male come sostanze che bloccano la sintesi proteica (e si vede anche dagli effetti collaterali dei corticosteroidi) e bloccano la traduzione di segnali. Per cui il corticosteroide classicamente è un farmaco che sicuramente va a bloccare qualcosa di inducibile, per cui abbiamo già il doppio meccanismo del corticosteroide. Gli antinfiammatori non steroidei di per sé vanno a terminare su entrambi con quella distinzione che abbiamo fatto 1 - 2 che qui non viene fatta.
Ora cosa succede: le funzioni reali dei COX1 e COX2 non sono poi identiche, nel senso che i COX1 fabbricano prevalentemente le sostanze che proteggono la mucosa gastrica, lavorano sull'aggregazione piastrinica e proteggono il flusso ematico renale, per cui la cosa va bene.
La gastrolesività dei corticosteroidi dipende da tutta un'altra cosa. I corticosteroidi sono sostanze che provocano alterazioni ad esempio nella replicazione cellulare e per cui abbiamo una diminuzione di muco e di cellule che ovviamente non fa bene allo stomaco. Questo è una delle ragioni principali della gastrolesività dei corticosteroidi che non sono gastrolesivi, ma sono tanto lesivi perchè hanno un'azione fondamentalmente anche di blocco di fabbricazione proteica. Se noi non rifacciamo le cellule della mucosa gastrica, che man mano se ne vanno, è chiaro che possiamo avere degli effetti, per cui una delle tossicità gastriche dei corticosteroidi non c'entra niente con le prostaglandine, ma è un effetto diretto del corticosteroide. Se diamo un corticosteroide ad un cane gli facciamo dei buchi nello stomaco, ma non andando a lavorare sulle protaglandine, ma andando a lavorare sulla capacità gastrica delle cellule gastriche di rifabbricarsi.
Ma dato che i corticosteroidi sono delle sostanze che anche agiscono a livello cicloossigenasico, allora a questo punto esiste questo secondo problema: che ovviamente interagiscono con le prostaglandine, per cui oltre alla loro gasrolesività intrinseca hanno pure la gastrolesività dei FANS. Però la cosa un pò nuova è che i corticosteroidi sono degli inibitori dell'induzione delle COX2.
Allora ci si domanda se è per questo che sono migliori come antifiammatori. Da un lato sì, dall'altro questo discorso è importante perchè voi avrete a che fare con delle terapie, tipo nell'artrite reumatoide, dove dovrete utilizzare degli anti-COX2 e dei corticosteroidi insieme, e la soluzione non è così semplice, nel senso che voi da un lato inibite le cicloossigenasi 2 con i nuovi anti-COX2, e dall'altro anche il corticosteroide vi aiuta a bloccarli. E’ una terapia combinata, che sotto questo aspetto, agisce allo stesso modo, per cui in teoria la terapia di una alterazione tipo l'artrite reumatoide con anti-COX2 e corticosteroidi ha un suo senso molto reale.
Esiste un problema però, che entrambi sono gastrolesivi con meccanismi diversi che si sommano tra loro. Però se gli anti-COX2 fossero meno gastrolesivi, come dicono in molti, ma non tutti, potremmo avere solamente una minore gastrolesività da corticosteroide; non una associazione FANS molto gastrolesivo-cortisone molto gastrolesivo, ma FANS non gastrolesivo e cortisone, che un pò gastrolesivo lo è.

In teoria lo stomaco dei vostri pazienti con artrite reumatoide curati con anti-COX2 e corticosteroidi dovrebbe stare meglio che non quello curato con anti-COX1 e corticosteroidi. Usiamo sempre il condizionale. Ecco ricordatevi una cosa che di solito non si dice, non tutti i FANS si legano alle cicloossigenasi allo stesso modo. Perché esistono dei FANS che hanno un meccanismo competitivo e basta, degli altri che oltre ad essere competitivi per un certo tempo bloccano anche la funzione, cioè sono reversibili poco alla volta. I primi sono reversibili, cioè, man mano che ci sono, bloccano le COX; quando non ci sono più le COX continuano. Questo secondo gruppo inattiva per un certo periodo le COX.
La vecchia aspirina è un inibitore COX irreversibile. Vi possiamo fare un esempio molto banale. Voi usate dei farmaci anticolinesterasici. Voi probabilmente no, ma l'anestesista sì.
Il problema è questo: in agricoltura ci sono degli anti colinesterasici reversibili, il paration ed il malation , sostanze usate come pesticidi, la differenza tra i due è che questi sono irreversibili, cioè inattivano definitivamente l'enzima. Per cui bisogna aspettare che se ne fabbrichi del nuovo perché funzioni tutto. I più irreversibili sono il tabun, il sarin il soman, che sono i gas nervini. Questi sono assolutamente irreversibili, cioè distruggono completamente l'enzima e bisogna aspettare che l'organismo non ne rifabbrichi di nuovo.
Qui sotto un certo aspetto siamo allo stesso punto. Esistono dei FANS inibitori; vuol dire che non lasciano funzionare l'enzima, non vuol dire che lo distruggono. Dal momento che non ci sono più, l'enzima ricomincia a funzionare. Altri sono irreversibili, cioè distruggono completamente l'enzima. Perché possa esistere, l'organismo lo deve rifabbricare. E' chiaro che gli irreversibili saranno molto più potenti, ma se l'enzima di cui trattiamo sono le cicloossigenasi, saranno anche molto più potenti a fare danni allo stomaco (aspirina).
Poi ci sono i più selettivi; poi ci sono quelli che inibiscono in maniera semplicemente competitiva, ma non distruggono l'enzima. Questa è un'altra cosa di cui dovete tenere conto nel meccanismo d'azione.
Questo è quanto riguarda gli anti-COX2; cioè , a parte  il celecoxib e il vioxx (poi ritirato dal commercio perchè pro trombotico), anche la nimesulide e il meloxicam, che di per sé sono degli anti-COX2. Quello più avanzato è uno della DUPONT, cioè il DUP 697, che dovrebbe essere probabilmente uno dei primi ad essere messo in commercio. Le strutture sono molto simili. Insomma se andiamo a vedere la nimesulide rispetto all'ex vioxx, quello che cambia è semplicemente un anello benzenico, ma la struttura principale ( il famoso side-pocket: quello che va nella taschina ) c'era già fondamentalmente, anche se quando hanno fatto la nimesulide non è che ci pensassero molto a questo discorso; è saltato fuori per caso. Anche gli altri hanno sempre questa specie di catena laterale che va a finire nel side-pocket ( proprio caratteristico dei COX2).
Ci sono poi catene accessorie che modificano più che altro la cinetica del farmaco, più che non la capacità di legarsi. Per quanto riguarda il meloxicam c'è una prima parte in cui le cose sono diverse, è più facile inibire la COX2 che non la COX1. Però se andiamo a certi dosaggi poi li inibisce tutti e due.
Se andiamo al naproxene, praticamente inibisce preferibilmente i COX2 rispetto ai COX1.
Il problema però è anche questo: qual è la dose terapeutica di questi farmaci? Perché se la vera dose terapeutica di questi farmaci fosse qui, diventa un inibitore COX1 e COX2. Se la dose terapeutica del meloxicam è qui noi siamo contenti, perché andiamo essenzialmente sulle COX2. Ma se fosse qui mi spiegate cosa cambia ? Assolutamente nulla. L'unico di cui siamo sicuri che va finire sulle COX1 è il naprossene, perché per quello la differenza non c'è.
Ora uno dei problemi che si pone è appunto questo: qual'è il dosaggio terapeutico che dà una vera efficacia terapeutica e che però è distante dal punto in cui si vanno ad inibire anche le COX1? In alcune sperimentazioni cliniche sono arrivati a posologie che hanno portato molti a dire che funzionano perché inibiscono le COX1, non perché inibiscono le COX2. Sosteniamo però, come all'inizio, che le COX1 sono fisiologiche, per cui devono esserci, sono solo le COX2 a dover essere soppresse; nella pratica clinica penso che voi vedrete qualcosa di diverso.Questa invece è una cosa interessante da ricordare e che è vera fondamentalmente: se noi utilizziamo un inibitore selettivo delle anti-COX2 selettivo, noi non dovremmo avere, effetti a livello dei trombossani. Per cui il fatto che gli anti-COX2 non siano antiaggreganti piastrinici è un dato ( anti -COX2 puri per carità! ); è un dato abbastanza assodato e questo può essere un discorso molto interessante. Avete un farmaco più maneggevole in un paziente con problemi di tipo coagulativo, ad esempio un paziente che intanto necessita di un anticoagulante orale. E questo sembra dimostrato, sempre che si tratti di un selettivo anti-COX2. Ma alla dose in cui è un selettivo anti COX2! Perché se aumentiamo la dose e andiamo sul COX1, ritorniamo al problema delle piastrine come prima.
Per controverso questa è più o meno la stessa dimostrazione vista dall'altro punto di vista. Cioè ci dice che l'ibuprofene e l'anti COX2 hanno più o meno la stessa potenza nell'inibire delle PGE2. Quindi sono gastrolesivi; perché le PGE2 sono le prostaglandine che proteggono lo stomaco. Dicevamo di non arrivare a delle conclusioni e mettere dei paletti.
Per questo motivo non si capisce perché il celecoxib debba essere meno gastrolesivo, in quanto inibisce allo stesso modo le PGE2, se non sostenendo che inibisce solo le PGE2 fabbricate dai COX- indotti, e non quelle fabbricate fisiologicamente dai COX1. Ed è una buona possibilità, ma non è assolutamente dimostrato.

Endoscopicamente è stato dimostrato, soprattutto nell'animale, che ci sono meno ulcere, gli effetti in generale gravi sul sistema gastrointestinale sono minori e c'è una ridotta incidenza di anemizzazzione rispetto ai FANS. Ma questa è una conseguenza: se abbiamo un'ulcera, ovviamente, o una situazione di sanguinamento, è chiaro che avremmo una situazione del genere.
Questo è il sogno del fabbricante di anti-COX. Contemporaneamente il discorso che l’assenza di prostaglandine derivato dalle COX1 inducano comunque ulcera non è detto. Sicuramente modificano il flusso ematico e questo predispone all'ulcera, ma l'assenza di PGE2 derivate da COX1 non è detto che debbano fare insorgere necessariamente l'ulcera.
Qui torna il discorso che si faceva di farmacogenetica, che ci dice che probabilmente anche la sensibilità dei singoli pazienti o gruppi di pazienti è abbastanza importante in questo discorso. Questa è la vera situazione attuale della ricerca sugli anti-COX2. L' industria farmaceutica  sta lavorando molto su questi farmaci e ce ne sono molti altri che entreranno o dovrebbero entrare in commercio. Ma entrare in commercio per farci cosa? Gli anti-COX2 in generale selettivi sicuramente non riducono a zero l'uso di gastroprotettori associati all'uso di FANS, perché dati di gastrolesività comunque ne esistono.
Aumenterà sicuramente il numero di pazienti che assumeranno i farmaci per il controllo del dolore, soprattutto da artrosi. Anche se l'artrosi è una patologia poco grave, il medico, sulla base del concetto che tanto non è gastrolesivo, lo prescriverà anche a pazienti a cui invece di solito avrebbe prescritto, trattamenti non farmacologici, come massoterapia, terapia fisica ecc.. Per cui, volendo facendo poi una metanalisi finale, potrebbe saltar fuori che sono aumentati i casi di gastrolesività da anti-COX2, ma non perché gli anti-COX2 siano molto gastrolesivi, ma perché sono più utilizzati rispetto a prima. E’ chiaro poi che questo farmaco o questo gruppo di farmaci saranno dati essenzialmente in pazienti con storie di intolleranza ai FANS, quindi ai pazienti geneticamente più sensibili. Per cui in ultima analisi, potrà anche venir fuori che sono gastrolesivi; e da un lato potrebbero esserlo, ma dall'altro perché finiranno proprio ai pazienti più a rischio.
Viene in mente uno schema che sembra un elettrocardiogramma che sembra spiritoso: è la scoperta di un nuovo farmaco secondo un autore anglosassone: " E’ una nuova idea di quel cretino che chissà dove l'ha presa! (nasce spesso così un farmaco); più avanti si dice: è un farmaco favoloso, perché non l'hanno scoperto prima? ha risolto tutti i problemi della nostra vita! Poi arriva il primo caso di agranulocitosi mortale ( in un farmaco, una volta, succede sempre); si arriva a dire: non lo darei neanche ad un cane perché lo ammazza! Passa il tempo ovviamente, dopodichè si arriverà a dire: "usato bene in un certo modo questo farmaco può essere efficace". Questo è quello che succede a tutti i farmaci.
Un lavoro uscito sul New England Journal of Medicin è fatto molto bene, su cosa si può immaginare attualmente riguardo questi farmaci. Vediamolo da due punti di vista. Come antinfiammatori non steroidei veri, nelle loro normali indicazioni, si diminuisce la tossicità, perché nessuno ha mai detto che sono più efficaci degli altri; e questo sia chiaro. Sono più utili perché sono meno tossici. Oppure si possono ipotizzare altri tipi di utilizzo, basati su certe loro caratteristiche particolari. Allora per il primo punto, il concetto che questi farmaci sostituiscano completamente gli altri FANS perché non sono gastrolesivi, è già stato eliminato in partenza; però probabilmente, per tutto quello che è stato detto, dovrebbero essere meno gastrolesivi. Però, e c'è un però, questi farmaci sono farmaci che agiscono anche abbastanza selettivamente sulla neoformazione di vasi sanguigni. Infatti, se noi abbiamo una situazione di gastrolesività abbiamo anche una situazione di minor capacità di rivascolarizzazione della zona ulcerata. Per cui questo deporrebbe a sfavore di questi farmaci, come meno tossici sullo stomaco, ma solo nei pazienti che sviluppano la gastrolesività.
Nei pazienti che non sviluppano grastolesività, questo problema non si pone. Ma quando salta fuori una gastrolesività da anti-COX2, probabilmente è più grave della gastrolesività da anti-COX1, perché i primi hanno anche la caratteristica di diminuire la neoformazione vascolare a livello dell'ulcera ,e per cui la riparazione dell'ulcera. Però contemporaneamente, l'abbiamo visto prima, diminuiscono l'adesività dei neutrofili, per cui probabilmente danno un effetto meno spiccato alla affezione ulcerosa. Questo invece è dato positivo. Risultato finale: sicuramente potranno sviluppare meno ulcere o meno alterazioni gastriche rispetto agli altri, se usati in un certo tipo di pazienti; però quando ciò avviene, esiste una parte a sfavore, diminuzione della vascolarizzazione, e una a favore, diminuzione dell'adesività nei neutrofili. Come giocheranno nel singolo paziente queste due cose è difficilissimo da dire.
A voler essere semplicistici, si potrebbe dire: prescriviamo gli anti-COX2: tre quarti dei pazienti finalmente non avrà più problemi gastrici, però in un quarto di pazienti si possono prevedere dei problemi gastrici difficilmente gestibili.
Il secondo punto di vista riguarda la loro attività abbastanza selettiva. Perché questi farmaci devono essere limitati semplicemente alla infiammazione, intesa nel senso più generale, artrosi, artrite, ecc..? Questi farmaci agiscono selettivamente a livello degli enzimi COX2, e quindi selettivamente a livello del sistema nervoso centrale, a livello del colon e anche a livello renale; mentre sono pochissimo espressi a livello gastrico, se non dopo un'induzione di un'infiammazione gastrica.

Per cui in teoria dovrebbero essere gli antinfiammatori selettivi a livello del sistema nervoso centrale; dovrebbero essere la " L-DOPA " degli antinfiammatori, semplicisticamente. L'utilizzo però di antinfiammatori nell'infiammazione a livello del sistema nervoso centrale non è che sia molto comune. Non crediamo che andrete a curare una meningite con un antinfiammatorio non steroideo. Parlando di una infiammazione classicamente intesa.

Però esiste questo famoso "mattone", che sta sulla testa di tutti, ed è ciò su cui l'industria sta puntando in questo momento, il concetto già espresso: che l'Alzheimer è una manifestazione spesso di tipo antinfiammatoria; per cui se noi abbiamo degli antinfiammatori centrali che agiscono bene, noi potremmo avere dei buoni anti-Alzheimer. Per ora si parla di prevenzione dell'Alzheimer o curativi dell'Alzheimer in fase iniziale. Ma semplicemente di Alzheimer con una spiccata componente infiammatoria.

Per capire se un Alzheimer ha una spiccata componente antinfiammatoria o meno, esistono dei tentativi di trovare dei test che possano determinare la quantità di infiammazione. Questi test sono stati usati, e funzionano bene sul liquor. Però non si può pungere il midollo a tutti i pazienti sospetti, non è una cosa molto gradevole.

Il tentativo che si sta facendo è di trovare dei test di tipo ematico che, in qualche modo, possano dare una qualche idea al riguardo. Questo è uno dei possibili sviluppi attuali.

Un altro sviluppo interessante è partito dall’osservazione che i pazienti trattati con antifiamatori non steroidei anche classici sviluppano meno il ca del colon. Sembra che questo sia ancora più vero per gli anti-COX2, perché sono espressi selettivamente a livello del colon.

Altra proposta terapeutica è quindi l'utilizzo di questi farmaci come preventivi del ca del colon. Esiste poi un' ultima proposta terapeutica; un articolo abbastanza interessante diceva che l'aspirina è un farmaco antineoplastico.

Partendo dal presupposto che tutti questi farmaci sono farmaci che diminuiscono la vascolarizzazione, in teoria sono farmaci efficaci in tutte le neoplasie, solide ovviamente, dove il mantenimento della neoplasia o la diffusione della metastasi o soprattutto lo sviluppo della metastasi è da ascrivere alla capacità di nutrirsi. Se noi utilizziamo dei farmaci che sono anti-angiogenetici ( ed il tumore produce più vasi rispetto al tessuto normale per ovvie ragioni di sopravvivenza ) noi abbiamo degli ottimi antineoplastici. La proposta di nuovo per questi farmaci come anti-angiogenetici è quella di essere dei possibili futuri antineoplastici.

Peccato che sotto questo aspetto, hanno un mare di concorrenza, perché farmaci antiangioplastici ce ne sono molti. Nella pratica, e concludiamo, il problema è nella struttura-azione. Si è investito molto sulla sicurezza degli anti-COX2, dato che i COX2 sono inducibili, e dato che non toccano i trombossani ecc… Ma in corso d'opera ci si è resi conto che questo era vero fino ad un certo punto, ed allora il farmaco è stato riappostato in qualche modo, perché ha dimostrato di avere delle proprietà d'altro tipo. Ciò per non sprecare un investimento pauroso.

La paura di farmacologo biochimico è questa: quanti di questi nuovi farmaci realmente entreranno in terapia come antinfiammatori in quanto più efficaci , o perché meno tossici? O entreranno in uso in altro tipo di affezioni ? E quanti entreranno perché comunque, tanto per l'Alzheimer la terapia non esiste attualmente?

L’ideale per qualsiasi industria farmaceutica è trovare un'affezione dove non esiste una terapia, ed è molto facile dimostrare un miglioramento, perché non abbiamo il farmaco di confronto. Se noi andiamo a studiare la " bronchite " e vogliamo provare a vedere se " l'erba crescente lì fuori " funziona meglio, abbiamo il confronto degli antibiotici, in un certo senso è molto più difficile che riusciamo a dimostrare che questo funzioni. L'Alzheimer potrebbe essere un buon target. Con questo siamo disposti a tornare qui tra due anni e a dirvi che ci cospargiamo la testa di cenere e che gli anti-COX2 sono il miglior anti-Alzheimer che sia stato trovato e sono dei farmaci favolosi. Però a tutt'oggi non siamo sicuri.




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